可能彻底改变抗艾滋病斗争的药物

The Drug That Could Revolutionize the Fight Against H.I.V.

抗击艾滋病（HIV）的进展标志着生物医学研究历史上最伟大的成就之一。四十年前，感染HIV意味着早逝且痛苦不堪。科学家随后开发出强大的抗逆转录病毒疗法，能够延缓艾滋病（AIDS）发作并遏制HIV传播。然而，2023年，全球仍有130万人感染HIV——每天超过3500人，每小时近150人。治疗只有在患者坚持服药的情况下才有效，而许多人并不知道自己感染了HIV。即使对于了解自己病情并能获取药物的人来说，病毒会整合到人类染色体中并永久存在，这意味着HIV感染者必须终身服药。2023年，全球约有4000万人携带HIV，其中63万人死于艾滋病。

2024年6月，吉利德科学公司（Gilead Sciences）负责HIV预防的主管穆帕利·达斯（Moupali Das）收到一封关于lenacapavir的邮件。这种药物正在测试用于预防HIV传播。邮件授权达斯查看南非和乌干达正在进行的一项临床试验结果。当她在加利福尼亚州福斯特城的公司园区查看数据时，不得不靠近电脑屏幕确认数字是否正确。她震惊不已：那个零真的是零。超过2000名少女和年轻女性接受了这种药物注射，该药在体内可维持长达六个月。在试验的第一年，每位受试者接受两针注射，结果无人感染HIV。“这太惊人了，”达斯告诉我，“我们以为它会起作用，但从没想过能达到100%。”三个月后，该药在另一项针对3000多名男性、跨性别者以及与男性发生性关系的非二元性别者的类似试验中显示出96%的有效性。

近十二年来，吉利德一直在销售名为特鲁瓦达（Truvada）的药物作为预防性治疗，即暴露前预防（PrEP）。该药物在临床试验中表现极佳，但许多健康人难以坚持每日服药，其他人则因伴侣的污名化和歧视而无法使用。另一家公司ViiV Healthcare于2021年推出了一种PrEP注射剂，但仅能持续两个月，使用率很低。如果每年只需注射两次就能提供相同保护，达斯知道这可能会彻底改变HIV预防。6月18日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准lenacapavir用于PrEP。一个令人惊叹的新时代已经到来。然而，随着世界各国领导人削弱全球卫生计划并削减外援，这项非凡的新技术能否改变世界？

当科学家首次讨论用药物预防HIV传播时，很少有人认为吉利德会成为开发这些药物的公司。上世纪90年代初，市场上最有效的抗HIV药物影响有限：它们只适用于免疫系统严重受损的人群，最多只能延长生命几年。副作用包括腹泻、恶心、头痛和贫血。随着死亡人数接近每年百万，大型制药公司争相开发更好的治疗方法。当时仅有几百名员工的小公司吉利德在这场竞赛中处于劣势。但它从欧洲学者手中获得了一种前景广阔的化合物tenofovir的许可。

在那段黯淡时期，华盛顿大学的研究员蔡澈忠（Che-Chung Tsai）联系了几家公司，寻求实验性药物用于动物研究。吉利德寄给他早期形式的tenofovir，结果令人印象深刻。一组猴子在接受SIV（HIV的猿类对应物）暴露前服用该化合物后，无一感染。此外，该药物没有显著不良反应。

HIV由单链RNA而非双链DNA组成。为了感染宿主，它进入白细胞，利用一种名为逆转录酶的病毒酶将RNA转化为DNA，并劫持细胞机制复制自身。Tenofovir通过破坏这一酶发挥作用。在HIV感染者中，tenofovir阻止病毒复制自身。

然而，tenofovir对未感染HIV的人群也显示出潜力。猴类研究表明，当健康动物服用tenofovir时，病毒就像一颗落地未击中目标的子弹：RNA病毒无法转化为DNA，因此无法插入宿主DNA。

尽管该药物作为PrEP具有潜力，吉利德并未大力支持相关研究：预防性药物存在独特风险。在未感染者中，证明药物收益大于潜在风险更困难，引发责任担忧。一些人担心PrEP的广泛使用可能导致病毒产生耐药菌株。虽然数百万HIV阳性患者迫切需要有效药物，但尚不清楚高危人群（如同性恋男性、性工作者、注射毒品者及撒哈拉以南非洲国家的异性恋活跃人群）是否会愿意或能够获取PrEP。因此，吉利德专注于利润丰厚且稳定的HIV治疗市场。2001年，tenofovir获FDA批准用于治疗HIV感染。次年，该药占公司销售额的一半左右。

吉利德对PrEP的不感兴趣令学术研究人员深感沮丧。2003年，为了验证tenofovir在人类中是否像在猴子中一样有效，研究人员宣布计划在柬埔寨招募性工作者进行临床试验。吉利德保持距离；美国国立卫生研究院（NIH）和比尔及梅琳达·盖茨基金会（Bill and Melinda Gates Foundation）提供了资助。但一些艾滋病活动人士对该试验设计感到愤怒。他们认为，研究人员正向资源有限国家的人群引入感染风险。2004年7月，在曼谷举行的国际艾滋病会议上，一群抗议者冲向吉利德展台并贴满海报：“性工作者被吉利德感染”，“替诺福韦让我呕吐”，“吉利德宁愿我们得HIV+”。随着世界各地新闻摄像机聚集现场，抗议者用假血覆盖标志。不久后，柬埔寨试验被放弃。尽管吉利德允许学术研究人员使用该化合物进行PrEP研究，但他们拒绝自行进一步开展预防性测试。

2004年8月，FDA批准了吉利德生产的一种新HIV治疗药物Truvada，它将tenofovir与第二种药物结合。当时，治疗方案通常需要每天多次服用三种药物。新化合物是一种每日一次的药丸，可与另一种药物结合，简化治疗。到2006年，Truvada已成为市场上最畅销的抗HIV药物。

由于资金充裕，吉利德启动了一项雄心勃勃的项目，旨在开发针对HIV蛋白衣壳的新药。许多科学家认为吉利德的项目是徒劳：病毒蛋白没有明显弱点，使其远不如病毒酶易成药。长期以来，研究人员认为衣壳蛋白——连接形成围绕RNA的保护壳（称为锥体）——在感染细胞后简单分解。但一系列惊人发现表明，衣壳锥体不仅在感染后存活，还在新病毒生产中发挥更复杂作用。基于这一洞见，吉利德测试了数千种化合物，最终于2012年发现了后来被称为lenacapavir的物质。

同年，吉利德终于寻求FDA批准Truvada作为PrEP。它于7月获批。预防性药物是一个重大转折点，但仍受到受病毒影响最严重社区的矛盾态度。甚至该药物的主要市场——美国的同性恋男性——也对服用药丸保护自己持强烈保留态度。批评者担心它激励未感染者放弃避孕套并增加性伴侣数量，从而破坏多年来在预防方面的努力。担忧如此之高，以至于一些同性恋男性一度诋毁使用PrEP的人为“特鲁瓦达妓女”。

Truvada PrEP逐渐流行起来，随着价格下降，它在较贫穷国家变得更加普及。2019年3月，吉利德报告称lenacapavir在早期人体研究中表现良好。吉利德的高风险投资开始显现回报迹象——这次，公司急于领先于批评者。

2019年12月，达斯飞往卢旺达基加利，与来自整个非洲大陆的社区倡导者和公共卫生领袖会面。Lenacapavir将作为预防工具进行测试；公司希望就试验设计征求意见。如何避免重蹈柬埔寨试验遭社区反对的覆辙？是否应包括孕妇？十六岁的青少年呢？此前研究因排除这两组人群以及跨性别者和服用激素者而广受批评。人权活动家、非洲妇女预防社区问责委员会主席伊冯娜·拉斐尔（Yvette Raphael）在会议结束后勉强留下深刻印象。“这很艰难，因为显然他们是制药公司，我们是倡导者，”拉斐尔最近表示。“我们希望看到他们更多透明度——但他们确实尝试过。”

该公司还努力增加预防性lenacapavir的获取途径。药物获批后，通常需多年时间才能允许仿制药制造商以折扣价出售。但在2024年10月，吉利德——距离寻求FDA批准还有数月——宣布已与六家仿制药制造商达成协议，向120个较贫穷国家提供低成本版本的lenacapavir PrEP。在这些生产商启动过程中，预计需要两年时间，吉利德将以成本价向相同国家销售lenacapavir。“他们从错误中吸取了教训，”倡导PrEP和其他HIV预防干预措施的组织AVAC执行董事米切尔·沃伦（Mitchell Warren）告诉我。“至少在概念上，这是HIV预防史上最具变革性的时刻之一。”

两个月后，在拜登政府即将结束之际，一项主要合作伙伴关系计划在未来三年内使可注射预防性lenacapavir可供至少200万人使用。该计划将汇集美国总统防治艾滋病紧急救援计划（PEPFAR）、财力雄厚的全球抗击艾滋病、结核病和疟疾基金、盖茨基金会以及儿童投资基金会。

然后，HIV/AIDS领域再次发生地震式变化。唐纳德·特朗普总统上任当天，其政府开始拆除过去二十年间在五十多个国家花费超过1200亿美元的PEPFAR——不仅支持2000万人的治疗，还购买并交付全球使用的90%以上PrEP药物。2月的一份国务院备忘录指出，在暂停美国对外援助期间或另行通知前，PEPFAR只能支持孕妇和哺乳期妇女的PrEP。

Lenacapavir PrEP推广的命运仍不明朗。尽管盖茨基金会和全球基金尚未承诺履行其原始承诺，但双方均表示仍计划支持“公平获取”lenacapavir PrEP。（实际意义难以说明。）白宫本月初发布的2026财年国会预算理由呼吁继续支持PEPFAR，预算削减30%，并希望加速其淘汰；特别提到资助“高成本效益的生物医学工具，如每年两次的HIV预防注射”。

尽管注射型lenacapavir具有明显优势，但它仍面临自PrEP问世以来一直困扰的多个财务、政治和文化挑战。保险公司会全额报销吗？卫生官员会多积极地促进其使用？社区会接受它吗？“我们尚未看到更多资源被投入以及采取必要行动的政治意愿，以使任何这些PrEP选项进入最需要的人群，”加州大学洛杉矶分校HIV/AIDS研究员拉斐尔·兰多维茨（Raphael Landovitz）说，他帮助运行了其他PrEP研究。“我们所看到的一切都是渐进式的。所以我担心这将是又一个渐进式改进。”

然而，兰多维茨代表了许多人，他描述了两项lenacapavir临床试验的结果为“惊人”。他指出，接近百分百的感染保护“比我们曾希望的任何预防性疫苗都要好”。

十一年前，联合国艾滋病规划署（UNAIDS）宣布了一项“快速通道”战略，旨在“终结艾滋病流行”。得益于检测、治疗和PrEP等预防工具，感染率逐年下降。UNAIDS声称，如果到2030年新感染人数降至每年20万以下，艾滋病大流行将实际上结束。

当然，世界远远偏离目标。

3月，在旧金山举行的一次大型HIV/AIDS会议上，吉利德科学家报告了小型人体研究的新数据，表明更高剂量的lenacapavir可使药物保护身体超过一年。然而，与此同时，研究人员震惊不已；特朗普政府刚刚解雇了NIH和疾病控制与预防中心（CDC）的数千名科学家，并削减对其大学、研究拨款和测试新药物的临床试验网络的资金。

这是又一次打击：削减研究经费加入削减全球卫生项目的行列，威胁减缓数十年的进步。

科学家和研究人员继续警告，此类干扰将阻碍未来创新。更直接的是，lenacapavir PrEP可能只能惠及少数受益人群。即使吉利德及其支持者能够确保公平获取，美国政府退出抗击HIV和AIDS的斗争将带来新的挑战和感染。这种强大新药能否抵消损害？还是lenacapavir PrEP——有可能改变世界——只能维持现状？

在富裕国家，保险公司或政府承担大部分药物费用，这种新药很可能建立市场。但大多数高风险HIV感染人群生活在长期依赖美国等政府支撑其有限医疗投资的国家。即使折扣定价和市场竞争进一步降低费用，检测感染和分发药物仍然昂贵。很难看到lenacapavir PrEP如何在没有新注入财政援助的情况下兑现其承诺。

一些HIV/AIDS倡导者批评吉利德尚未达成协议，为中等收入国家提供折扣版lenacapavir。然后是南非，这个国家拥有比任何其他国家更多的HIV感染者，并为其自身的疫情应对提供了大部分资金。该国每年提供一个人的PrEP药片仅需支付41美元；他们会为两剂长效注射支付更多费用吗？

单独依靠注射型lenacapavir无法终结HIV/AIDS疫情。世界仍需治愈目前数千万携带HIV的人群，并开发可持续一年以上的预防性疫苗。其他预防工具存在，且正在开发中。但即使在戏剧性挫折之后，吉利德等公司与非营利组织、临床医生、倡导者、慈善家和外国政府合作，仍可集体确保这种卓越药物对所有人可及。然后，其成功将取决于药物本身——以及那些有机会使用它的人的兴趣。

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