健康新发现：DNA在亨廷顿病中的作用揭晓

Health Mystery Solved: New Study Reveals the Role DNA Plays in Huntington’s Disease

一项由加州大学洛杉矶分校健康中心（UCLA Health）领导的新研究在小鼠模型中发现，与修复DNA错配相关的基因在引发亨廷顿病中最易受损神经元的损伤、触发下游病理变化和运动功能障碍方面起到了至关重要的作用。这项研究不仅揭示了疾病的机制，还为开发潜在疗法提供了新思路。

亨廷顿病是一种最常见的遗传性神经退行性疾病，通常在成年后发病，并随着时间推移逐渐恶化。患者会失去大脑特定区域中负责运动控制、运动技能学习、语言和认知功能的神经元。患者确诊后的平均生存期为15到20年，症状会不断加重，目前尚无治愈方法或能够改变疾病进程的疗法。

亨廷顿病的病因早在三十多年前就已被发现——一种被称为“基因重复”的突变涉及三个DNA字母（胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤，CAG）在名为亨廷顿基因中的重复。健康个体通常拥有35个或更少的CAG重复，但携带40个或更多重复突变的人将发展为亨廷顿病。一个人继承的CAG重复越多，疾病的发病年龄越早。然而，这种突变如何导致疾病的具体机制至今仍知之甚少。

长期以来，亨廷顿病的一个未解之谜是：尽管由亨廷顿基因编码的突变蛋白存在于身体的每个细胞中，但疾病却似乎选择性地影响某些类型的神经元，主要集中在少数脑区。这一现象同样出现在其他神经退行性疾病中，如阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症（ALS），只是每种疾病中受影响的神经元类型不同。

解开这一谜团可能会为理解疾病机制和开发治疗方法提供重要线索。最近的一项人类遗传学研究发现了约十几个基因组区域中包含亨廷顿病的“修饰因子”，即这些DNA变异可能使疾病的发病时间提前或延后数年。有趣的是，这些区域包含了多个参与修复DNA错配的基因。然而，DNA错配修复与亨廷顿病中神经元选择性脆弱之间的具体机制联系仍然未知。

这项由加州大学洛杉矶分校健康中心与简和特里·塞梅尔神经科学与人类行为研究所（Jane and Terry Semel Institute for Neuroscience and Human Behavior at UCLA）合作完成的研究成果发表于《细胞》（Cell）期刊。研究表明，一组独特的错配修复基因是亨廷顿病的关键驱动因素，并揭示了这些基因如何影响特定类型的神经元。

研究的主要作者杨晓东（X. William Yang）博士表示：“我们证明了那些在亨廷顿病患者中作为修饰因子的DNA错配修复基因，能够在小鼠模型中最脆弱的神经元中引发快速的疾病进程，从而导致一系列疾病表型。”杨博士是加州大学洛杉矶分校健康中心精神病学与生物行为科学系教授，同时也是塞梅尔研究所阿尔茨海默病研究与治疗领域的特聘教授。

除了分子和病理学上的益处，该研究还表明，靶向DNA修复基因可以改善运动和步态缺陷，提高神经元突触蛋白水平，并减少胶质细胞的过度反应。杨博士补充道：“我们惊讶地发现，靶向这些错配修复基因对亨廷顿病小鼠的效果非常显著且持久——这种益处可以持续到小鼠20个月大，这相当于人类约60年的寿命。我们的研究表明，这些基因不仅仅是此前研究所认为的疾病修饰因子，更是亨廷顿病的遗传驱动因子。”

杨博士进一步解释说：“这些显著的结果表明，一部分错配修复基因之所以会驱动疾病，是因为它们在易损神经元中导致了最快的CAG重复扩展。我们的研究为患者中的修饰因子基因、错配修复基因驱动的重复扩展以及亨廷顿病中神经元选择性脆弱之间的机制联系提供了桥梁。”

这项研究具有重要的治疗意义。此外，它还表明，靶向这些错配修复基因可能会对多个脑区产生益处，包括早期发病（纹状体）或晚期发病（皮层）的脑区。因此，针对这种疾病机制的疗法可能有助于延缓发病或减缓疾病进展。

此外，该研究还证明，亨廷顿病小鼠模型及其一系列分子、病理和行为表型可以构成一个平台，用于测试针对CAG重复扩展或改善亨廷顿病易损神经元健康和抗性的新型疗法。

遗传性动态DNA重复突变会影响超过30种神经系统疾病，其中一些疾病也发现了可能影响重复不稳定或疾病严重程度的错配修复基因。本研究的机制发现和模型平台还有助于为这些其他疾病发现新的治疗方法。

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