与克罗恩病相关的基因突变被发现剥夺了关键免疫细胞切换模式的能力，导致其过度反应并引发炎症。
先前研究已将NOD2基因变异与克罗恩病联系起来，但这些变异在疾病病理中的确切作用长期以来一直是个谜。
加利福尼亚大学圣地亚哥分校的研究人员利用机器学习技术分析了肠道免疫细胞的基因活动模式。
对实验室培养细胞以及健康肠道和患有克罗恩病亚型炎症性肠病（IBD）的消化道样本的实验表明，这些突变干扰了NOD2蛋白抵御IBD的典型保护机制。
研究人员通过追踪名为巨噬细胞的免疫细胞基因表达行为，区分出哪些细胞有助于维持肠道健康，哪些细胞转变为炎症性并造成损伤。
“肠道是一片战场，而巨噬细胞是维和者，”加州大学圣地亚哥分校的加加南·卡特卡尔表示，“人工智能首次使我们能够清晰定义并追踪两支对立队伍中的成员。”
研究人员将肠道巨噬细胞描述为处于对立阵营，分别增加或减少炎症。（卡特卡尔等，《临床研究杂志》，2025年）
肠道巨噬细胞可在两种状态间切换：一种用于攻击感染（炎症性），另一种用于修复损伤（非炎症性）。维持这两种状态的平衡对健康肠道至关重要，这一点已得到充分证实。
研究团队整合了一个涉及53个基因的遗传特征，该特征控制着IBD中的巨噬细胞状态。
研究发现，一个促进非炎症性巨噬细胞模式的基因产生名为girdin的蛋白质。结果表明，girdin和NOD2蛋白质协同工作，确保巨噬细胞对威胁保持警觉但不过度反应。缺失这些蛋白质时，修复模式下的巨噬细胞清除目标效率降低，而攻击模式下的巨噬细胞则过度炎症。
“NOD2充当身体的感染监控系统，”同样来自加州大学圣地亚哥分校的细胞生物学家普拉迪普塔·戈什表示，“当与girdin结合时，它能检测入侵病原体并通过迅速中和它们来维持肠道免疫平衡。”
“没有这种合作，NOD2监控系统就会崩溃。”
表达girdin的巨噬细胞（左）可通过形成吞噬溶酶体（PL）中和病原体，而缺乏girdin的巨噬细胞（右）无法形成吞噬溶酶体，导致病原体逃避检测。（卡特卡尔等，《临床研究杂志》，2025年）
对小鼠的进一步实验证实了这一发现：缺乏girdin的小鼠肠道出现炎症，并常因免疫系统过度反应导致的败血症死亡。
这使我们对驱动IBD的失衡机制以及NOD2在克罗恩病中的具体作用有了更深入的理解。克罗恩病被认为由多种重叠因素引起，但这一发现似乎是整体图景的重要组成部分。
与这类研究一样，识别特定条件的责任基因为科学家提供了更多开发靶向治疗的机会——未来某天，我们可能拥有能够像NOD2和girdin那样维持肠道巨噬细胞群平衡的药物。
研究人员在发表的论文中总结道：“这些见解为肠道稳态和IBD进展背后的分子通路提供了新视角，为恢复巨噬细胞亚群平衡提供了潜在的治疗途径。”
该研究已发表在《临床研究杂志》上。
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