局部药物递送（Topical Drug Delivery, TDD）是一种药物给药途径，通过将药物制剂应用于皮肤表面，使药物穿过皮肤产生局部效果，用于治疗湿疹等皮肤疾病。局部药物的配方可分为皮质类固醇、抗生素、抗菌剂和抗真菌药。局部给药的机制包括药物在皮肤中的扩散和代谢。从历史上看，局部给药是人类最早使用的药物递送途径，在公元前3000年的古埃及和巴比伦时期就已经应用。在这些古代城市中，人们将药膏和药水等局部药物应用于皮肤。局部药物的递送需要穿过多层皮肤并经历药代动力学过程，因此皮肤疾病等因素会降低局部药物的生物利用度。局部药物的广泛应用推动了局部药物递送技术的进步。这些进步通过使用化学和物理因子来增强药物向皮肤的递送。对于化学因子，使用脂质体和纳米技术等载体来增强局部药物的吸收。另一方面，微针等物理因子是增强吸收的另一种方法。除了使用载体外，pH值、亲脂性和药物分子大小等因素也决定了局部制剂的有效性。
历史
在古代，人类将皮肤作为自我表达的媒介，通过在皮肤上涂抹化妆品来实现。他们使用这些产品来保护皮肤免受阳光和干燥环境的伤害。公元前2000年左右，中国人使用包裹在绷带中的局部药物来治疗皮肤疾病。这些局部药物与皮肤的接触产生了治疗效果。局部药物的新发展出现在公元130至200年间。这一发展由希腊医生克劳迪乌斯·盖伦（Claudius Galenus）完成。他首次将草药制剂引入西方医学，并将其配制成乳膏形式。在1920年代，人们开始观察局部皮肤用药的效果，例如确定其全身性影响。1938年，Zondek通过在皮肤上使用含氯二甲酚的药膏消毒剂，成功治疗了泌尿生殖系统感染。几年后，通过各种实验的观察，这些实验促使皮肤毒理学在1970年代中期得到发展，包括用药后出现的刺激、皮肤炎症和光毒性等症状。在毒理学发展之后，迈克尔斯（Michaels）还创建了一个皮肤扩散系数的数学模型。该模型说明了它们与皮肤中水溶性和分配系数的关系。
皮肤吸收
皮肤层次
人体最大的器官是皮肤，它能抵御外来颗粒物。人类皮肤包含多层结构，包括皮下层、真皮、表皮、角质层和附属器。这些层次中的每一层都会影响局部药物的吸收。当局部药物应用于皮肤时，它必须穿过角质层，这是皮肤的最外层。角质层的功能包括防止皮肤水分流失并阻止外来分子进入真皮层。因此，由于角质层由双层脂质构成，它也阻止亲水性分子被皮肤吸收。有了这一屏障，角质层会影响局部药物的渗透性。皮肤的另一部分称为附属器，它是局部药物递送的"捷径"。这条捷径使药物分子首先通过毛囊穿过角质层屏障。
扩散
当药物局部应用于皮肤时，药物分子将经历被动扩散。此过程沿着浓度梯度发生，药物分子从一个区域移动到另一个区域。扩散可以用数学方程式描述。药物分子（J），称为通量，表示局部药物分子穿过皮肤膜的进入量。皮肤膜是局部药物分子穿过的区域（A）。在表达式中，皮肤膜厚度称为（h），它决定了扩散路径长度。C是穿过皮肤层的扩散物质的浓度，D是扩散系数。该表达式说明了局部药物分子通过扩散穿过角质层膜的运输过程。
扩散表达式：
J = A D C / h
机制
当局部药物应用于皮肤时，它会扩散到皮肤的外层，即角质层。药物穿过皮肤有三种可能的途径。第一条途径是通过附属器。这被称为"捷径"，药物分子将分配到汗腺中，从而绕过角质层屏障。如果药物分子不是通过"捷径"运输的，它通常会停留在角质层的双层脂质中，药物分子通过跨细胞途径或细胞旁途径进入皮肤更深层，如皮下层。对于细胞旁途径，这意味着溶质通过细胞之间的连接运输。当局部药物分子通过细胞旁途径运输时，它需要穿过角质层，这是一个高脂肪区域，但在细胞之间。另一方面，局部药物分子可能通过跨细胞途径运输。这条途径允许分子通过细胞运输。跨细胞途径将药物分子运输到角质层中发现的双层脂质细胞中。角质层中双层脂质的内部是水溶性环境，药物分子将通过这些双层脂质扩散到皮肤更深层。在局部药物分子的运输过程中，它可能与角质层中作为皮肤成分之一的角蛋白结合。
皮肤代谢
皮肤代谢活动通常发生在皮肤表面、附属器、角质层和活性表皮中。此过程包括第一阶段的水解、还原和氧化，也称为功能化阶段。如果第一阶段不足以代谢药物，则会发生第二阶段的结合反应。第二阶段包括葡萄糖醛酸化、硫酸化和乙酰化。研究发现，皮肤中第二阶段的活性低于第一阶段。一个常见的例子是芳胺型染发剂，局部应用后，它会通过N-乙酰转移酶在皮肤中代谢，从而产生N-乙酰化代谢物。这些代谢酶导致局部药物活性的丧失，从而降低其生物利用度。它们最终可能形成有毒化合物，进入全身循环并对皮肤层造成损害。局部药物在皮肤中停留的时间越长，被底层酶代谢的量就越大。为了减少这种影响，局部药物需要在皮肤上停留较短的时间。此外，需要在皮肤上涂抹一定量的局部分子，以使代谢酶达到饱和。
影响局部吸收的因素
递送到皮肤的局部药物分子的量仅受局部药物的理化性质影响。第一个因素是药物分子的重量。药物分子量或粒子尺寸越小，其扩散和吸收进入皮肤的速率越高。第二个因素是药物分子的亲脂性，因为吸收的三条途径都具有较高的亲脂性。亲脂性越高，药物分子越容易被吸收，相比之下亲水性药物分子则较难被吸收。第三个参数是皮肤的pH值。皮肤层的pH值呈碱性，因此碱性局部药物比酸性局部药物更容易被吸收。这些因素对于确定局部药物递送的渗透性至关重要。
皮肤渗透增强剂
胶体系统
胶体系统是用于将局部药物递送到皮肤中并作为皮肤渗透增强剂的一种技术。它们被称为载体，可分为纳米粒子、脂质体和纳米乳凝胶。
脂质体
脂质体包含球形结构的磷脂双层，可能由一层或多层磷脂双层组成。通过这种结构，其功能是将亲水性或亲脂性药物分子困在球形双层内。亲水性药物分子由于具有极性和亲水性，会附着在亲水性头部。另一方面，亲脂性药物分子会因其亲脂性而被困在双层的磷脂尾部。通过这些机制，脂质体将表现得像载体一样，将亲脂性或亲水性药物分子带入角质层，并通过与角质层中发现的双层脂质相互作用，将它们释放到皮肤的更深层。使用脂质体作为载体增强了局部药物进入皮肤并到达目标部位的整体渗透性。例如，两性霉素B用于治疗真菌感染。该药物被装载到脂质体中，这种载体增强了两性霉素B进入皮肤的渗透，无论其分子量如何。
纳米乳凝胶
纳米乳凝胶是另一种用于将局部药物递送到皮肤中的增强剂。纳米乳凝胶的配制过程是通过将纳米乳液掺入凝胶基质中制成的。凝胶由水性基质制成，允许药物通过溶解更快地释放。使用纳米乳凝胶提高了患者的依从性，因为凝胶比传统乳膏或药膏更少油腻，因此皮肤刺激的发生率更低。纳米乳凝胶通过将亲脂性药物分子插入纳米乳凝胶的油滴中并使其穿过皮肤层，从而提高局部药物的生物利用度。凭借其高溶解率，纳米乳凝胶在皮肤上产生高浓度梯度，从而允许油滴快速被角质层吸收。此外，掺入纳米乳凝胶的表面活性剂能够通过中断皮肤中脂质之间的氢键来穿透双层脂质，从而进一步增强其渗透性。在治疗方面，纳米乳凝胶用于对抗癌细胞，对皮肤癌有益。此外，含有甲氧沙林的纳米乳凝胶配方用于治疗银屑病。该载体增强了甲氧沙林在皮肤层中的渗透和积累。
物理因子
微针
微针属于物理增强剂，用于改善局部药物分子向皮肤的吸收。它被称为"刺穿和贴片"，因为它使用微小针头刺穿角质层进入皮肤。这些微小针头确保不会接触皮肤下的神经末梢或皮下血管，因此可以轻松从皮肤中移除。微针有几种类型，第一种是实心微针。实心微针用于刺入皮肤。一旦针头插入后被移除，局部药物被应用于皮肤。这增强了药物穿过活性表皮的扩散能力。第二种是可溶解微针。这类针头由允许它们在刺入皮肤后溶解的材料组成，因此注射后无需移除针头。第三种微针是可膨胀微针，由水凝胶组成。在将其针头刺入皮肤后，它允许皮肤间质液扩散进入微针，从而使微针膨胀，将药物分子扩散到皮肤中。研究发现，微针在增强皮肤渗透性方面安全有效。
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