马克斯·德尔布吕克分子医学中心的迈克尔·戈特哈特及其合作者正在开发一种治疗心脏充盈功能受损的常见心力衰竭类型的药物。在最近的一项研究中，他的团队和一个美国团队表明，该疗法在疾病的小鼠模型中改善了心脏功能。
随着年龄增长，我们的肌肉往往会变硬，包括我们身体中最重要的肌肉之一：心脏。这就是为什么老年人常常患有特定类型的心力衰竭，即器官继续泵血，但在心跳之间变得过于僵硬而无法放松和充分充盈。
"目前没有能降低这种心力衰竭形式死亡率的有效药物——即射血分数保留型心力衰竭（HFpEF），"柏林马克斯·德尔布吕克分子医学中心转化心脏病学和功能基因组学实验室负责人迈克尔·戈特哈特教授表示。十多年来，戈特哈特的研究一直致力于揭示HFpEF的分子机制并开发对抗这些机制的治疗策略。
在《心血管研究》杂志上，他和亚利桑那大学图森医学院亨克·格兰齐尔教授领导的团队（一位长期合作者）报告称，他们开发的一种名为RBM20-ASO的药物改善了心肌弹性并在小鼠模型中改善了心脏充盈，该模型比之前建立的任何模型都更好地复制了人类HFpEF的多因素病理。
"用RBM20-ASO治疗后，小鼠的心脏明显更具顺应性，能够在收缩后扩张并充满血液，"戈特哈特解释道。
蛋白质肌联蛋白的弹性形式
"大多数HFpEF患者都有合并症，如肥胖、高血压、血脂升高或血糖升高，"目前在密苏里大学哥伦比亚分校领导自己研究组的研究第一作者梅·梅塔瓦辛博士表示。"我们首次在不仅发展出HFpEF而且还有这些合并症的小鼠中测试了该药物——以更好地模拟人类疾病。"
该药物是一种反义寡核苷酸（ASO）——一种短的单链核酸分子，旨在减少剪接调节因子RBM20的数量，从而降低其活性。该因子在决定心肌细胞产生更具弹性或更僵硬版本的巨型蛋白肌联蛋白方面起着关键作用，肌联蛋白在心肌中起到分子弹簧的功能。戈特哈特及其同事先前已证明RBM20-ASO促使心肌细胞表达更多弹性肌联蛋白变体——类似于在非常年轻的心脏中所见——完全逆转了遗传动物模型中HFpEF样症状。
无需高剂量
"当前研究还旨在确定药物的最佳剂量，以最大限度地减少副作用，包括免疫系统干扰，"梅塔瓦辛说。研究小组发现，将RBM20水平降低约一半就足以改善心脏的舒张功能——即充血能力——而不损害其泵血强度或收缩功能。
"即使存在持续的合并症，我们的治疗也显著降低了左心室僵硬和心肌异常增厚，"戈特哈特补充道。此外，治疗动物的副作用是中度的。研究人员认为，通过增加给药间隔，他们可以进一步减少这些影响——这是他们计划在未来研究中测试的一种方法。
"我们的结果表明，使用ASO调节RBM20蛋白水平可能是HFpEF的一种可行替代或辅助疗法——无论作为单独治疗还是辅助治疗，都具有恢复舒张功能和限制进一步器官损伤的能力，"戈特哈特说。
他计划与柏林夏里特德国心脏中心（Deutsches Herzzentrum der Charité）的同事合作，将这种治疗方法带给HFpEF患者。然而，在临床转化之前，该治疗策略将在猪模型中进行进一步评估，以验证其安全性和有效性。
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