摘要
近年来，基于细胞的药物输送系统（CB-DDS）取得显著进展。该系统利用红细胞、白细胞、血小板、干细胞甚至精子的固有生物特性，提升药物靶向性、生物利用度和生物相容性。本文综合分析了CB-DDS的最新进展，聚焦其设计、药代动力学、细胞互作及治疗潜力。重点探讨了混合微机器人和膜包覆纳米载体等新兴生物杂交平台。尽管取得突破，临床转化仍受限于免疫清除、膜完整性损失、载体细胞组织穿透力不足及制造难题。未来方向包括CAR细胞组合和人工细胞工程，有望拓展CB-DDS在肿瘤、感染性疾病和再生医学中的应用。
1. 引言
近年来，微球、水凝胶和纳米颗粒等药物输送系统（DDS）受到广泛关注。研究表明，这些系统可提高药物溶解度、降低毒性并延长循环时间。与游离药物相比，纳米制剂展现出更佳的稳定性和生物相容性。纳米颗粒作为重要输送载体，能实现控释和缓释，延长血浆半衰期。然而，纳米颗粒易被网状内皮系统清除，限制其生物相靶向能力。
相比之下，CB-DDS具有三大类型：（1）利用天然血细胞或其膜结构构建被动输送载体；（2）通过基因或化学修饰构建主动导航的生物杂交微机器人；（3）以人工细胞为输送平台。其中，血细胞载体因其天然靶向机制成为最具可行性方案。早期研究聚焦于红细胞、白细胞和血小板的胞内药物储存，但当前仍需深入分析这一新方法。本文综述了现有靶向输送系统类型，重点阐述基于血细胞的输送平台。
2. 红细胞载体系统
红细胞作为药物载体具有独特优势：高生物相容性、天然靶向特性及大规模可及性。自1970年代以来，红细胞被用于输送治疗剂，但早期动物研究结果混杂，可能源于修饰红细胞生物相容性降低。后续研究在实验和临床中取得积极成果。临床试验已验证红细胞载体的潜力，如在癌症和炎症疾病的治疗中表现出优越性。
2.1 红细胞载体的优势与策略
红细胞的生物相容性是其核心优势。其天然行为决定器官特异性：白细胞迁移至炎症部位，红细胞被肝脾清除，血小板粘附损伤内皮。当前策略包括天然红细胞和红细胞ghost（鬼影细胞）。药物加载方法分为膜内装载（如渗透加载、内吞加载）和表面结合。渗透加载通过物理力暂时在膜上形成5-50 nm孔道，允许小分子进入（如酶、地塞米松、纳米制剂）。表面结合避免膜损伤，保留补体抑制因子（如DAF、CD59），但需解决抗体介导的聚集和Fc受体吞噬等问题。
2.2 红细胞载体的应用与挑战
红细胞ghost加载方法可延长药物释放时间，改善药代动力学。Guo等人（2020）证明红细胞微机器人保留红细胞的携氧能力、形态和变形性，拓展了其在生物医学中的应用。多功能RBC微机器人集成量子点、阿霉素和磁性纳米颗粒，代表治疗诊断技术的重大突破。RBC-Hitchhiking（RH）技术通过红细胞运输纳米载体（如脂质体），在动物模型中显著提高靶器官药物积累。然而，红细胞的大尺寸限制了其在血管外的扩散能力，磁性载体结合外磁场可克服此限制，促进靶向输送。
3. 血小板载体系统
血小板因靶向肿瘤组织和损伤血管的天然能力，成为药物输送的理想候选。其特点包括延长循环时间和选择性粘附能力。加载技术分为内部包封（如低渗膨胀、电穿孔）和表面结合。电穿孔法虽能提高载药浓度，但可能损伤细胞膜完整性。外部结合策略通过保护药物免受细胞内酶降解，在肿瘤靶向中表现出潜力。例如，Rao等人利用载金纳米棒的血小板实现头颈癌模型的肿瘤选择性光热消融。
4. 白细胞载体系统
1992年Gulyayev等首次提出利用白细胞作为抗菌药物输送载体。白细胞可快速聚集至炎症部位，但药物与载体的偶联技术存在挑战。ATP介导的膜渗透允许小分子药物进入细胞质，适用于水溶性差的药物。纳米颗粒吸附后被白细胞吞噬，可用于靶向输送。活化中性粒细胞通过跨内皮迁移将药物纳米颗粒输送至炎症部位（如肺部炎症模型），但其短寿命限制了应用。
5. 中性粒细胞载体
中性粒细胞是炎症反应的先锋细胞。Shao等人设计的中性粒细胞微机器人利用趋化运动实现自主导航。Zhang等人开发的双响应纳米机器人可跨越血脑屏障，向胶质瘤输送治疗剂。中性粒细胞膜包覆的磁性纳米机器人通过点击化学偶联转化生长因子-β抑制剂和PD-1抗体，重塑肿瘤微环境，提升免疫治疗效果。
6. 巨噬细胞载体
巨噬细胞具有吞噬能力，可装载超顺磁氧化铁纳米颗粒（SPION）进行磁控导航。Li等人设计的磁控免疫原性巨噬细胞微机器人实现肿瘤多模态治疗。巨噬细胞的M1型（促炎）和M2型（促瘤）可塑性为治疗提供双刃剑机制。M1型膜包覆的磁性纳米机器人结合光声成像，实现肿瘤靶向光热免疫治疗。
7. 精子微机器人
精子细胞的鞭毛运动机制使其成为理想的微机器人载体。Xu等人将牛精细胞与药物结合，实现肿瘤类器官靶向输送。3D打印磁性四足结构可引导失活精子靶向释放药物，减少健康组织积累。生物杂交微机器人结合活细胞与合成材料，通过外磁场、声学或光学控制实现精准释药。
8. CB-DDS的生命周期
不同细胞载体的半衰期差异显著：红细胞100-120天，中性粒细胞4-18小时，血小板7-10天。精子微机器人在油性环境可维持运动达105次循环。寿命与药代动力学紧密相关，需根据治疗需求选择合适载体。
9. 生物活性分子与理化特性
CB-DDS需考虑药物理化特性：脂溶性分子分布于膜脂双层（如紫杉醇），亲水分子通过电穿孔进入胞内。分子尺寸影响扩散能力，大分子需主动封装。阿霉素（DOX）包载研究显示，红细胞-DOX复合物显著降低心脏毒性，同时提升肿瘤抑制效果（HT-29细胞IC50：1.45 μg/mL vs. 游离DOX 1.77 μg/mL）。
10. CB-DDS的比较与挑战
CB-DDS的主要优势在于靶向机制和循环时间可控，但大尺寸限制扩散。例如红细胞的快速泄漏和血小板诱发血栓风险。中性粒细胞短寿命（4-18小时）限制其长期应用，但适合快速释放。精子微机器人标准化困难，个体差异导致运动能力不一。与聚合物和脂质体系统相比，CB-DDS低免疫原性、自然代谢等特性显著提升安全性。
11. 临床转化
多项临床试验验证了CB-DDS的潜力。例如：
- 红细胞包载L-天冬酰胺酶（NCT01518517）：胰腺癌治疗显示总生存期改善，但未达主要终点。
- 红细胞包载地塞米松（NCT01277289）：克罗恩病试验因招募困难终止。
- 红细胞包载阿霉素（NCT02195180）：胰腺癌II期试验显示生存获益，但III期未达显著性。
12. 讨论与展望
尽管临床转化面临样本量小、招募困难等挑战，CB-DDS在靶向精度和减少脱靶效应方面的优势显著。未来方向包括CAR-巨噬细胞疗法和人工细胞工程。将CAR技术与CB-DDS结合，有望开发个性化低毒性治疗方案。
结论
CB-DDS代表药物输送的革命性范式，通过整合细胞的天然生物功能和工程化改造，为精准医疗开辟新路径。尽管存在技术挑战，但其生物相容性、靶向能力和代谢自然性使其成为肿瘤治疗和炎症疾病干预的重要工具。
【全文结束】
