研究亮点
- •肿瘤微环境中微生物群与肿瘤进展的复杂关系
- •靶向微生物组治疗的研究进展及其在癌症治疗中的潜力
- •开发通用型微生物群癌症疗法面临的主要挑战
摘要
肿瘤微环境（TME）是一个复杂且动态的生态系统，对肿瘤进展、免疫调节和治疗响应具有决定性影响。作为TME的关键组成部分，肿瘤相关微生物群已成为癌症生物学中的重要研究对象，其可通过影响肿瘤转移、免疫逃逸和治疗耐药性等过程发挥作用。高通量测序技术的突破性发展革新了人类对微生物组的认知，揭示出不同类型肿瘤中存在特征性微生物群落。这些微生物与肿瘤细胞和免疫系统进行双向交互，通过塑造炎性环境和免疫应答最终影响肿瘤转归。因此，调控肿瘤相关微生物群已成为提升癌症治疗效果的重要策略。基于纳米药物的平台通过可控的理化特性和结构设计，能够精准清除TME中的肿瘤相关微生物群，同时递送抗菌剂、免疫调节剂或益生菌以增强免疫应答并克服耐药性。然而，微生物组和TME的复杂性与异质性给通用治疗策略的开发带来显著挑战。本综述重点探讨肿瘤相关微生物群在肿瘤生物学中的作用、微生物群影响肿瘤进展和治疗耐药的机制，以及纳米药物在癌症治疗中调控微生物组的潜在应用。通过解析这些机制，为微生物组靶向治疗在精准肿瘤学中的应用提供新见解。
引言
肿瘤微环境（TME）作为调控肿瘤进展、免疫应答和治疗结局的动态复杂生态系统，其作用机制研究不断深化[1]。现有研究已明确，TME并非被动背景环境，而是肿瘤生物学的主动参与者[2]。在众多组成要素中，肿瘤相关微生物群被证实是影响肿瘤进展、转移、免疫应答和治疗耐药的关键因子[3]。
微生物群影响肿瘤的认知可追溯至20世纪初，早期研究发现慢性感染可能促进肿瘤发生[4]。但直到近二十年，肿瘤相关微生物群才作为TME中的关键因素获得广泛关注。1990年代发现人类肿瘤中存在微生物DNA，首次建立了微生物与癌症的直接联系[5]。早期研究主要聚焦于特定病原体（如胃癌中的幽门螺杆菌）的作用机制，为微生物驱动肿瘤发病的基础研究奠定基础[[6],[7],[8]]。随着高通量测序技术的应用，研究者得以对肿瘤微生物组进行系统分析，揭示出不同类型肿瘤及个体间存在独特的微生物群落特征。2020年一项针对1500余例肿瘤的研究表明，每种癌症类型均具有特异性微生物组，且细菌不仅定植于肿瘤组织，还可存在于免疫细胞内[9]。这一发现推动研究重点从微生物物种分类转向其功能角色的探索——具体解析其如何通过影响免疫细胞、肿瘤代谢和细胞外基质促进肿瘤进展和治疗耐药。
肿瘤相关微生物群通过与肿瘤细胞和免疫细胞的交互，参与炎症反应、免疫逃逸及化疗耐药等过程[[10],[11],[12],[13]]。这些微生物可通过刺激或抑制特定免疫细胞群、调控细胞因子分泌，以及改变促炎与抗炎通路的平衡来影响免疫应答[3,14,15]。因此，肿瘤相关微生物群对肿瘤进展具有双重作用，其具体效应取决于微生物组成及与宿主免疫系统的相互作用[5,[16]-[19]]。调控肿瘤微生物组在癌症治疗中的治疗潜力日益受到关注。通过调节微生物群组成，可能将TME重塑为更有利于治疗的环境，从而为提高化疗、免疫治疗和放疗疗效开辟新途径。
鉴于肿瘤相关微生物群在肿瘤进展中的关键作用，调控其组成或功能具有重要的治疗价值。尽管系统性抗生素治疗在肺癌、胰腺癌和结直肠癌等临床试验中已显现疗效（NCT02775695, NCT03448731），纳米药物因其独特的物理化学特性展现出更优的治疗前景。纳米药物指在纳米尺度（通常1-200 nm）制备的治疗剂[20]，常见剂型包括胶束、聚合物纳米颗粒、脂质体，以及新兴的外泌体和复合材料。其尺寸、表面特性和结构可调性使药物在体内的行为（如稳定性、组织渗透和释放曲线）得到精确控制[[21]-[23]]。对于定植于TME异质性区域（血供不足、免疫抑制）的肿瘤相关微生物群，纳米药物相较于传统抗菌策略具有显著优势：可通过特异性设计实现肿瘤蓄积与局部微生物交互[25]。除直接抗菌作用外，纳米药物还可通过递送免疫刺激分子或微生物衍生物调节免疫应答[26]，并干扰支持肿瘤生长或免疫耐受的微生物代谢通路[27]。因此，纳米药物介导的肿瘤微生物群调控为补充现有治疗手段、克服系统性干预局限提供了重要策略。
既往综述已系统阐述肠道微生物群在癌症系统性免疫调节中的作用。然而，定植于肿瘤组织内、直接影响局部TME的肿瘤相关微生物群研究仍显不足[28,29]。本文聚焦肿瘤相关微生物群在调控肿瘤进展、免疫应答和治疗耐药中的新认知，重点评述纳米药物调控肿瘤微生物群的最新进展，并探讨其在癌症治疗中的转化潜力。通过整合肿瘤微生物群生物学与纳米技术干预策略，为基于微生物组特征（如物种组成、代谢谱）的精准肿瘤治疗提供新思路——利用患者特异性微生物脆弱性设计纳米药物，优化治疗结局[30]。
肿瘤相关微生物群：肿瘤研究的新前沿
研究显示，33种恶性肿瘤中均检测到瘤内微生物群，约20%的肿瘤病例与微生物感染相关[14]。肿瘤相关微生物群（含细菌、真菌、病毒等）已被确认为TME的核心组分[14,31,32]。如图1所示，不同器官的肿瘤具有特征性瘤内微生物群分布模式，其可通过同源组织定植、邻近正常组织迁移或系统性传播等方式进入肿瘤。
肿瘤相关微生物群影响TME的作用机制
TME受多因素调控，其中微生物群作为跨物种组分发挥独特作用。微生物群主要通过免疫调节（促进肿瘤免疫逃逸）和微生物驱动的炎症（加速肿瘤进展）影响TME[71]。此外，微生物代谢产物可改变肿瘤代谢通路，影响其生存关键过程[72]。微生物群还可促进肿瘤转移和复发...
纳米药物介导的微生物群清除：调控TME增强抗肿瘤治疗的策略
肿瘤相关微生物群作为TME的关键调节者，其通过影响肿瘤进展、免疫逃逸和治疗耐药性成为重要治疗靶点。如图3和表2所示，基于纳米药物的新策略通过选择性清除肿瘤相关微生物群，显著增强化疗敏感性和免疫治疗效果。纳米药物的独特优势（靶向递送、控释特性和增强渗透性）使其能够精准干预肿瘤微环境中的微生物生态。
肿瘤相关微生物群特征解析与建模的挑战
肿瘤微生物群研究面临显著异质性和缺乏生理相关疾病模型的挑战。肿瘤内微生物群不仅存在患者间、癌种间的差异，甚至同一肿瘤内部和不同时间点也呈现动态变化[154]。Galeano Niño等通过原位空间分析和单细胞RNA测序发现，口腔鳞癌和结直肠癌中的瘤内微生物分布呈现高度异质性...
结论
肿瘤相关微生物群作为TME的主动参与者，通过调控炎症、免疫、代谢、药物反应和转移行为影响肿瘤生物学特性。基于纳米技术的药物平台为调控肿瘤微生物群提供了创新解决方案。通过靶向递送、仿生设计和刺激响应系统，这些纳米药物可突破微生物介导的治疗障碍（如耐药性），实现精准靶向干预。
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