多年来，一个单一基因上的微小调整在阿尔茨海默病研究中显得格外突出：携带APOE基因的APOE2版本的人往往活得更长，且患上痴呆症的可能性更低。然而，没人真正知道原因。
来自巴克衰老研究所的一项新研究发表在《衰老细胞》期刊上，表明APOE2帮助神经元保持DNA完整并抵抗细胞衰老。这为从细胞自身的修复系统内部着手应对阿尔茨海默病开辟了一条意想不到的途径。
APOE2、APOE4以及为何一个字母能改变阿尔茨海默病风险
APOE基因负责编码载脂蛋白E，这种蛋白质在全身和大脑内运输胆固醇和脂肪。存在三种常见版本，分别是APOE2、APOE3和APOE4。
携带APOE4与患迟发性阿尔茨海默病的风险显著升高相关，而APOE3被视为“中性”形式。相比之下，APOE2与疾病风险大幅降低以及通常更长的寿命相关联。
“我们多年来就知道APOE2携带者寿命更长，患阿尔茨海默病的风险更低，”巴克研究所的化学家丽莎·埃勒比在接受ScienceAlert采访时说。“但保护机制一直是一个黑箱。”
只有少数人携带APOE2，它并不能保证保护作用，但它与健康衰老的持续关联使其成为痴呆症研究中最受关注的遗传线索之一。
实验室内部：APOE2如何帮助神经元修复DNA并抵抗衰老
埃勒比的团队改造了人类干细胞，使其除了APOE基因外，其他基因完全相同，然后分别赋予它们APOE2、APOE3或APOE4。这些细胞被转化为两种与阿尔茨海默病相关的关键脑细胞：抑制性GABA能神经元和兴奋性谷氨酸能神经元。
研究人员将这些神经元暴露于辐射和化学物质中，以模拟生物应激并加速培养皿中的衰老。在这些条件下，APOE2神经元积累的DNA损伤更少，尤其是兴奋性细胞启动了更强的应急响应和修复通路。
这些APOE2神经元还抵抗了细胞衰老——一种细胞停止正常工作但不死亡，从而引发周围组织炎症和损伤的状态。“我们的研究表明，APOE2神经元更善于预防和修复DNA损伤，并且能抵抗推动晚年衰退的细胞衰老程序，”丽莎·埃勒比说。“我们的结果指向了全新的治疗方向。”
当团队检查经过改造表达人类APOE2、APOE3或APOE4的老年小鼠大脑时，他们看到了同样的模式：携带APOE2的神经元显示出更健康衰老的信号，包括更强的内部支架。“令我们惊讶的是，这一图景在两种截然不同的神经元类型中以及人类细胞和小鼠脑组织中如此一致，”克里斯蒂安·赫罗尼莫-奥尔维拉说。“APOE2不仅在基线状态下损伤更少，而且在受到压力时恢复得更快。”
从基因线索到潜在治疗——以及对你意味着什么
DNA损伤和细胞衰老被认为是多种与年龄相关脑部疾病（不仅是阿尔茨海默病）的核心驱动因素。在这项研究中，APOE2似乎能保护神经元免受这两种过程的影响，暗示其益处超出了胆固醇处理的范围。
研究人员还发现，将脆弱的APOE4神经元浸泡在APOE2蛋白中，使它们在压力下对DNA损伤更具抵抗力。这一结果表明，未来的药物可能旨在模仿APOE2在大脑中的效应，即使对于不携带这种保护性变异的人也是如此。
“到目前为止，APOE领域主要关注脂质处理和β-淀粉样蛋白生物学，”丽莎·埃勒比说。“通过证明APOE等位基因还能调节神经元如何保卫基因组，这项研究将一个主要的长寿基因与两个最受关注的衰老标志联系起来。”
对于担心自身风险的人来说，这一发现目前不会改变英国的临床实践：英国国家医疗服务体系（NHS）并不常规提供APOE风险检测（包括APOE2和APOE4），而像阿尔茨海默病协会这样的慈善机构建议，检测结果目前不会改变治疗或护理方案。
大多数痴呆症病例并非由单一的“阿尔茨海默病基因”（如PSEN1、PSEN2或APP）引起，这些基因只在罕见的高度遗传性形式中才进行检测。对于绝大多数人来说，APOE2和APOE4等基因只是改变风险而非决定命运，而血压、糖尿病、吸烟、运动和睡眠等因素仍然是保护大脑健康的关键目标。
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