研究人员已确定年龄相关记忆衰退的分子机制——并证明这些机制可被逆转。两项研究揭示，校正海马体和杏仁核中的特定分子过程，并重新激活名为IGF2的沉默记忆支持基因，可改善老年大鼠的记忆功能。科学家利用基于CRISPR的基因编辑工具，恢复了与记忆存储和提取相关的神经元间正常信号传导与通讯。研究结果表明，记忆丧失可能并非衰老的必然组成部分，未来有望在分子层面进行治疗。
关键事实：
- 分子靶点已确定： K63多泛素化紊乱和IGF2基因沉默驱动年龄相关记忆衰退。
- CRISPR取得成功： 编辑老年大鼠的这些通路后，其记忆表现得到改善。
- 治疗前景广阔： 研究表明未来基于基因的治疗方法或可预防或逆转年龄相关记忆丧失。
来源： 弗吉尼亚理工大学
记忆丧失可能不仅仅是年老的自然症状。弗吉尼亚理工大学的新研究表明，这与大脑中的特定分子变化相关，而调整这些过程可改善记忆功能。在两项互补研究中，农业与生命科学学院动物科学系副教授蒂莫西·贾罗姆及其研究生使用基因编辑工具靶向这些年龄相关变化，改善了老年实验对象的记忆表现。研究在大鼠身上进行——这是研究记忆随年龄变化的标准模型。
“超过三分之一的70岁以上人群受记忆丧失影响，且这是阿尔茨海默病的主要风险因素，”同时任职于神经科学学院的贾罗姆表示，“这项工作表明记忆衰退与可靶向研究的特定分子变化相关。若能在分子层面理解其驱动机制，我们就能开始剖析痴呆症中的异常，并最终利用该知识指导新疗法的开发。”
靶向两个关键脑区的记忆丧失
在发表于《神经科学》期刊的首项研究中，贾罗姆和博士生伊云·贝领导的团队考察了名为K63多泛素化的过程。该过程作为分子标记系统，指导大脑内蛋白质的行为。当系统正常运作时，它促进脑细胞通讯和记忆形成。
贾罗姆团队发现，衰老会扰乱大脑两个区域的K63多泛素化。在负责记忆形成与提取的海马体中，K63多泛素化水平随年龄增长而升高。研究人员使用CRISPR-dCas13 RNA编辑系统降低这些水平后，成功改善了老年大鼠的记忆功能。
在关乎情感记忆的杏仁核中，研究人员观察到K63多泛素化随年龄增长而下降。通过进一步降低该水平，他们提升了老年大鼠的记忆能力。
“这些发现共同揭示了K63多泛素化在大脑衰老过程中的重要功能，”贾罗姆表示，“在两个区域中，调整这一分子过程均有助于改善记忆。”
重新激活支持记忆的基因
发表于《脑研究公报》的第二项研究由贾罗姆与博士生香农·金凯德主导，聚焦于支持记忆形成的生长因子基因IGF2。随着大脑衰老，IGF2活性因海马体中的基因化学沉默而下降。
“IGF2是我们DNA中少数印记基因之一，仅表达自单一亲本拷贝，”贾罗姆解释道，“当该单一拷贝随年龄关闭时，您就失去了其益处。”
研究人员发现，这种沉默通过DNA甲基化发生——化学标签在基因上累积并将其关闭的自然过程。使用精准基因编辑工具CRISPR-dCas9，他们移除了这些标签并重新激活了基因，结果老年大鼠记忆能力提升。
“我们实质上重启了该基因，”贾罗姆说，“当完成此操作后，老年实验动物表现显著改善。尚未出现记忆问题的中年动物则不受影响，这表明干预时机至关重要——必须在问题初现时进行干预。”
这两项研究共同证明，记忆丧失并非由单一分子或通路导致，多种分子系统可能共同影响大脑衰老过程。
“我们习惯一次只研究一个分子，但现实是许多变化同时发生，”他强调，“若想理解为何记忆随年龄衰退或为何会发展成阿尔茨海默病，我们必须审视更宏观的图景。”
协作式研究生主导研究
两项研究均由贾罗姆实验室的研究生主导，并获得罗莎琳德·富兰克林大学、印第安纳大学和宾夕法尼亚州立大学科学家的合作支持。在动物科学学院完成博士工作的伊云·贝主导了K63多泛素化研究，同项目博士生香农·金凯德则负责IGF2研究。
“这些项目代表了定义我们工作的研究生主导、协作式研究模式，”贾罗姆表示，“我们的学生深度参与实验设计、数据分析及科学问题的构建。”
“随着年龄增长，每个人都会出现某些记忆衰退，”他说，“但当其变得异常时，阿尔茨海默病风险上升。我们正在学习的是，某些分子层面的变化可以被修正——这为我们通向潜在治疗方法提供了路径。”
资助： 研究由美国国立卫生研究院和美国衰老研究联合会提供支持。
关键问题解答：
问：年龄增长导致记忆丧失的原因是什么？
答：研究人员发现，衰老会改变关键分子过程，包括K63多泛素化和IGF2基因沉默，这些过程对记忆形成和维持至关重要。
问：科学家如何改善老年实验对象的记忆？
答：通过使用基于CRISPR的基因编辑工具，在海马体和杏仁核中恢复正常的分子信号传导，他们增强了老年大鼠的记忆能力。
问：此项研究能否转化为人类治疗？
答：尽管仍处于早期阶段，但研究结果表明靶向特定分子变化可能成为未来治疗年龄相关记忆丧失乃至阿尔茨海默病的基因疗法基础。
关于此项记忆与基因编辑研究新闻
作者： 玛格丽特·阿什本
来源： 弗吉尼亚理工大学
联系方式： 玛格丽特·阿什本 – 弗吉尼亚理工大学
图像： 图像由神经科学新闻提供
原创研究： 开放获取。
《雄性海马体中IGF2的DNA甲基化增加调控年龄相关的突触可塑性与记忆缺陷》由蒂莫西·贾罗姆等人发表于《脑研究公报》
限制获取。
《海马体与杏仁核中年龄相关的蛋白酶体非依赖性K63多泛素化失调》由蒂莫西·贾罗姆等人发表于《神经科学》
摘要
雄性海马体中IGF2的DNA甲基化增加调控年龄相关的突触可塑性与记忆缺陷
衰老过程以认知能力普遍衰退为特征，影响近33%的70岁以上美国成年人，是痴呆症和阿尔茨海默病发展的风险因素。大量研究表明，作为记忆形成与存储主要脑区的海马体中，年龄增长伴随神经炎症增加及突触可塑性与记忆受损。然而，导致年龄相关突触可塑性与记忆缺陷的机制仍有许多未知。
胰岛素样生长因子2（IGF2）是一种基因组印记基因，在所有物种中仅从单等位基因表达。尽管IGF2已被证实对发育、海马体突触可塑性与记忆形成至关重要，且施用IGF2可改善晚年记忆，但该基因调控变化是否导致年龄相关记忆衰退尚未探索。
本研究显示，与年轻成年（3个月）和中年（12个月）大鼠相比，老年（24个月）雄性大鼠海马体中IGF2启动子特定CpG位点甲基化增加且表达降低。重要的是，通过CRISPR-dCas9介导增加海马体IGF2启动子的DNA 5-羟甲基化（一种活性转录标记），改善了老年大鼠而非中年大鼠的记忆与长时程增强。
这些数据表明，海马体中IGF2的DNA甲基化增加导致年龄相关的突触可塑性与记忆缺陷。
摘要
海马体与杏仁核中年龄相关的蛋白酶体非依赖性K63多泛素化失调
衰老伴随的认知衰退是涉及多脑区与分子机制的复杂过程。尽管泛素-蛋白酶体系统（UPS）的经典蛋白质降解功能在衰老与年龄相关记忆丧失中的作用已被深入研究，但泛素活性的非蛋白水解功能仍知之甚少。
本研究调查了K63多泛素化——最丰富的蛋白酶体非依赖性泛素化形式——在老年大鼠中的作用，重点关注海马体与杏仁核。这两个脑区已报道存在与年龄相关的细胞与分子改变，且与年龄相关记忆丧失相关。
通过无偏蛋白质组学方法，我们观察到海马体中K63多泛素化水平随生命周期显著增加。在老年雄性大鼠海马体中使用CRISPR-dCas13 RNA编辑系统降低K63多泛素化后，情境性恐惧记忆得到增强；而对通常记忆正常的中年大鼠进行类似操作则无效果，凸显了K63多泛素化在记忆形成中的年龄依赖性作用。
相反，杏仁核在整个生命周期中K63多泛素化蛋白靶点持续减少，进一步降低该水平改善了老年雄性大鼠而非中年大鼠的记忆保持能力。
综上，我们的研究揭示了K63多泛素化在大脑衰老过程中的动态和区域特异性功能，为其对年龄相关记忆衰退的贡献提供了新见解。
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