华盛顿大学医学院 2025年10月23日
阿尔茨海默病以扰乱患者的日常节律而闻名。睡眠不足的不安夜晚和白天增加的小睡是疾病发作的早期指标，而日落时分的混乱（或称"黄昏综合征"）则是疾病后期的典型表现。这些症状表明疾病进展与昼夜节律系统（控制我们睡眠-觉醒周期的生物钟）之间存在联系，但科学家们并不完全了解这种联系的本质。
圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员现在在小鼠身上发现，阿尔茨海默病中特定脑细胞内的昼夜节律以改变数百个基因如何以及何时调节大脑关键功能的方式被破坏。
10月23日发表在《自然·神经科学》杂志上的这些发现表明，控制或纠正这些昼夜节律可能是治疗该疾病的一种潜在方法。
"有82个基因与阿尔茨海默病风险相关，我们发现昼夜节律控制着其中约一半基因的活性。"
Erik S. Musiek博士，本研究负责人，华盛顿大学医学院Charlotte & Paul Hagemann神经病学教授
在模拟阿尔茨海默病的小鼠中，这些基因的典型日常活动模式发生了改变。"知道许多这些阿尔茨海默病相关基因受昼夜节律调控，使我们有机会找到方法来识别治疗方案，调控它们并防止疾病进展。"
Musiek是华盛顿大学医学院生物节律与睡眠中心(COBRA)的联合主任，也是一位专攻老年病和痴呆症的神经病学家，他表示睡眠模式的变化是阿尔茨海默病患者护理人员向他报告的最常见问题之一。他和同事们先前已经表明，这些变化在阿尔茨海默病患者出现明显记忆丧失前几年就开始了。他指出，除了给护理人员和患者带来负担外，紊乱的睡眠模式还会产生加速疾病进展的生物和心理压力。
打破这种反馈循环需要确定其起源。人体的生物钟被认为作用于人类基因组中20%的所有基因，控制它们何时开启或关闭，以管理包括消化、免疫系统和我们的睡眠-觉醒周期在内的过程。
Musiek先前已经确定了一种特定蛋白质YKL-40，它在昼夜节律周期中波动并调节大脑中淀粉样蛋白的正常水平。他发现，过多的YKL-40（在人类中与阿尔茨海默病风险相关）会导致淀粉样蛋白积累，这是神经退行性疾病的标志性特征。
淀粉样蛋白破坏节律性脑功能
阿尔茨海默病症状的周期性表明，除了YKL-40之外，还有更多受昼夜节律调控的蛋白质及其相关基因参与其中。因此，在这项最新研究中，Musiek和他的同事们检查了具有模拟阿尔茨海默病早期阶段的淀粉样蛋白积累的小鼠大脑中的基因表达，以及健康年轻动物和没有淀粉样蛋白积累的老年小鼠的大脑。科学家们在24小时内每2小时收集一次组织，然后分析在昼夜节律周期的特定阶段哪些基因处于活跃状态。
他们发现，淀粉样蛋白的积累以不同于单纯衰老引起的方式，扰乱了被称为小胶质细胞和星形胶质细胞的脑细胞中数百个基因的日常节律。小胶质细胞是大脑免疫反应的一部分，负责清除有毒物质和死亡细胞，而星形胶质细胞则在支持和维持神经元之间的通信方面发挥作用。受影响的基因通常参与帮助小胶质细胞分解大脑中的废物，包括淀粉样蛋白。
此外，研究人员发现，淀粉样蛋白的存在似乎在数百个通常不具有昼夜节律活动模式的基因中创造了新的节律。许多基因参与大脑对感染或淀粉样蛋白斑块积累等失衡的炎症反应。
Musiek表示，总的来说，这些发现指向探索针对小胶质细胞和星形胶质细胞中的昼夜节律周期的疗法，以支持健康的脑功能。
"我们还有很多需要理解的东西，但关键是要尝试以某种方式操控生物钟，使其更强、更弱或在某些细胞类型中关闭它，"他说。"最终，我们希望学习如何优化昼夜节律系统，以防止淀粉样蛋白积累和阿尔茨海默病的其他方面。"
Sheehan PW, Fass S, Sapkota D, Kang S, Hollis HC, Lawrence JH, Anafi RC, Dougherty JD, Fryer JD, Musiek ES. 《胶质细胞昼夜节律基因表达图谱揭示对淀粉样蛋白病理或衰老的细胞类型和疾病特异性重编程》。《自然·神经科学》。2025年10月23日。
本研究由美国国家老龄化研究所（R01AG054517, T32AG058518）、国家神经疾病和中风研究所（R01NS102272）和美国国立卫生研究院（R00AG061231）资助。
来源：
华盛顿大学医学院
期刊参考：
Sheehan, P. W., 等 (2025). 《胶质细胞昼夜节律基因表达图谱揭示对淀粉样蛋白病理或衰老的细胞类型和疾病特异性重编程》。《自然·神经科学》。
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