机械瓣膜患者颅内出血后重新开始抗凝治疗的时机与安全性：一项荟萃分析Timing and Safety of Anticoagulation Reinitiation After Intracranial Hemorrhage in Patients With Mechanical Valves | Neurology

摘要

背景与目的

对于机械心脏瓣膜(MHVs)患者，颅内出血(ICH)后中断抗凝治疗(AC)构成了临床困境，因为存在血栓栓塞并发症和出血复发的双重风险。迄今为止，关于何时重新开始维生素K拮抗剂(VKAs)治疗的最佳时机仍不明确。本荟萃分析的目的是量化该人群中VKAs重新开始相关的缺血性卒中和复发性ICH风险，并探索时间风险动态。

方法

我们系统检索了从建库至2023年12月的PubMed、Embase和Cochrane Library，寻找报告MHVs成年患者发生ICH并考虑重新开始VKAs治疗的缺血或出血结局的研究。主要结局是AC重新开始前的缺血性卒中和AC重新开始后的复发性ICH。进行了随机效应荟萃分析。荟萃回归评估了重新开始时机是否影响风险。使用基于模型的方法估计了风险轨迹。

结果

纳入9项研究，共435名经确认发生ICH的MHVs患者。平均年龄范围为54.1至75岁；女性占31.3%。AC重新开始后复发性ICH的合并发生率为11.4%（95% CI 8.2–15.6；I² = 0%），AC暂停期间缺血性卒中的发生率为6.1%（95% CI 4.1–8.9；I² = 0%），瓣膜血栓发生率为3.3%（95% CI 1.9–5.6；I² = 0%），死亡率为4.9%（95% CI 2.0–11.5；I² = 37%）。荟萃回归显示AC重新开始时间与复发性ICH风险之间存在显著的负相关（回归系数−0.039；95% CI −0.093至0.015；p = 0.13），相当于ICH后约11天时风险相对降低约50%。缺血性卒中未观察到与时间相关的显著关联（系数−0.013；95% CI −0.065至0.039；p = 0.61）。

讨论

在发生ICH的MHVs患者中，本荟萃分析发现重新开始AC与11.4%的复发性ICH率和AC暂停期间6.1%的缺血性卒中率相关。荟萃回归表明，延迟AC重新开始与复发性ICH风险降低相关，在ICH后约11天时可能降低风险。未观察到缺血性卒中与时间相关的增加。局限性包括大多数研究的回顾性设计和各队列间AC时机的异质性。

引言

维生素K拮抗剂(VKAs)抗凝治疗(AC)对于预防机械心脏瓣膜(MHVs)患者的血栓栓塞并发症至关重要。然而，当因颅内出血(ICH)——抗凝治疗最令人担忧且可能致命的并发症之一——必须中断AC时，管理这些患者变得特别具有挑战性。在这种情况下，临床决策需要平衡两种相互竞争的风险：暂停AC时的血栓栓塞事件（如急性缺血性卒中(AIS)或瓣膜血栓）风险，以及恢复AC时的ICH复发风险。目前的国际指南对于MHVs患者在ICH后恢复AC的最佳时机提供了有限且通常模糊的建议。这主要是因为该人群中缺乏高质量的随机试验，以及在更广泛的抗凝队列中机械瓣膜患者的罕见性。因此，临床实践差异很大，决策通常基于个案情况。因此，我们进行了一项系统评价和荟萃分析，以估计在ICH后恢复AC的MHVs患者中缺血性卒中、瓣膜血栓、复发性ICH和死亡的合并风险。此外，我们探讨了AC重新开始的时机是否改变不良事件风险，旨在确定可能指导临床实践的时间阈值。

方法

研究设计

本系统评价和荟萃分析已在国际前瞻性系统评价注册中心(PROSPERO, CRD CRD420251022500)注册，并按照系统评价和荟萃分析首选报告项目(PRISMA)声明指南进行报告。本系统评价和荟萃分析的主要目标是评估MHVs患者在ICH后重新开始VKA治疗后的关键结局。

标准方案批准、注册和患者同意

本系统评价和荟萃分析按照涉及人类参与者的研究伦理标准进行。由于所有数据均来自先前已发表的研究，因此无需对该研究进行伦理批准。对于所有纳入的研究，基于原始出版物假定已获得机构或区域伦理委员会的批准。由于本分析不涉及直接患者接触或可识别的个体水平数据，因此不需要患者同意。未包括需要披露同意的图像或其他可识别材料。

数据来源和检索策略

我们系统检索了从建库至2025年4月22日的PubMed、Embase、Web Of Science、Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)和Cochrane Reviews中无语言和时间限制的同行评议报告。检索词策略包括"心脏瓣膜假体"、"颅内出血"和"抗凝剂"的同义词组合。同时使用了医学主题词表术语和相关自由文本关键词。我们还通过手动筛选纳入研究和相关先前发表的综述文章的参考文献列表，使用了滚雪球方法。详细的检索策略见eTable 1。

纳入标准

为了本系统评价和荟萃分析的目的，我们纳入了满足以下所有纳入标准的研究：(1)纳入18岁或以上患有MHVs的患者；(2)纳入以自发性ICH为主要诊断入院的患者；(3)随机对照试验、非随机对照试验、队列研究和病例系列；(4)报告了感兴趣的结果；(5)仅当MHVs患者占重新开始VKA治疗患者的半数以上时，才纳入MHVs患者与其他VKA适应症患者一起的研究。我们排除了涉及孕妇的研究。

质量评估

使用非随机干预研究的偏倚风险(ROBINS-I)工具评估了非随机研究中的偏倚风险，该工具评估7个领域：混杂、参与者选择、干预分类、与预期干预的偏差、缺失数据、结果测量和报告结果的选择。

结局和数据提取

感兴趣的研究结局是：(1)ICH后VKA重新开始前的缺血性卒中，(2)ICH后VKA重新开始前的瓣膜血栓发生，(3)ICH后VKA重新开始后的症状性ICH复发，以及(4)ICH后VKA重新开始后的任何死亡。数据提取由2名作者(L.D.和G.P.)独立进行，并将数据输入电子表格。数据提取中的分歧通过2名作者之间的讨论解决。在持续存在分歧的情况下，第三名审阅者提供最终意见以达成共识(G.M.)。从每项研究中收集了以下基线特征：研究设计和时期、随访持续时间、参与者数量、AC停用的中位数或平均时间、年龄、性别和心房颤动的存在。

统计分析

我们使用随机效应模型进行单臂荟萃分析，以估计每个结局的合并比例。使用对数转换法和逆方差法合并比例。使用DerSimonian-Laird方法估计研究间异质性。对于零事件研究，通过对所有单元应用0.5的连续性校正来处理。使用I²统计量和Cochran Q检验评估异质性，I²值为0%–30%表示低异质性，31%–60%为中等异质性，61%–90%为显著异质性，91%–100%为相当大异质性。Q检验的p值<0.10被认为在异质性上具有统计学意义。通过一次逐个移除1项研究进行敏感性分析，以评估合并估计的稳健性和个别研究的影响。使用R中"meta"包的metainf函数进行此项留一分析。为了调查VKA重新开始的时机是否影响缺血性卒中和ICH的风险，我们使用AC停用天数作为连续调节器进行荟萃回归分析。当研究报告中位数而非平均值时，直接使用中位数，并明确承认这是由于潜在的数据偏斜导致的方法学局限性。基于荟萃回归系数，我们在30天内生成了两种结局的时间依赖性风险轨迹。具体来说，我们估计了复发性ICH风险相比基线降低25%、50%和75%的时间点，以及缺血性卒中风险增加25%、50%和75%的时间点。这些拐点用于说明随时间变化的血栓栓塞和出血风险之间的动态平衡，并帮助确定AC恢复的最佳安全窗口。统计分析使用R 4.4.0版(R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria)和"meta"包进行。

结果

初始文献检索获得2,766条结果。在去除784条重复记录后，根据标题和摘要检查排除了1,852条记录。对69篇文章进行了全文审查，最终将9项研究纳入定量分析。图1显示了系统文献检索、研究选择和排除原因的PRISMA流程图。

纳入研究的基线特征

纳入了9项观察性研究，共包含435名发生ICH并随后恢复AC的MHVs患者。研究时间跨度广泛，从20世纪70年代末到2022年。各研究中患者年龄范围从平均54.1岁到75岁不等。男性患者比例各不相同，有些研究报告低至25%，而其他报告高达70%。心房颤动的报告情况各不相同，有些研究指出其在超过一半的队列中存在。AC停用天数从平均1天到超过19天不等，大多数研究中恢复AC的决定通常在指数出血后2周内做出。随访时间差异很大，从几天（例如6天）到几个月或几年（例如23.2个月）不等。大多数研究使用14至90天的平均或中位随访期。最大的两个患者队列分别由165名患者和141名患者组成，两者对合并分析贡献显著。

ICH后VKA重新开始前的缺血性卒中

总体而言，观察到21例缺血性卒中事件。AC恢复前AIS的合并发生率为6.1%（95% CI 4.1%–8.9%）。研究间异质性可忽略不计（τ² = 0，I² = 0.0%，Q = 4.09，p = 0.849），表明研究间一致性高。留一敏感性分析证实了合并估计的稳定性，比例范围从4.9%（95% CI 2.9%–8.2%）到6.4%（95% CI 3.9%–10.4%）。没有单项研究对结果产生不成比例的影响。漏斗图的视觉检查显示无不对称性，支持不存在明显发表偏倚。荟萃回归显示AC停用天数与AIS风险之间无显著关联（系数：0.0388，SE = 0.0765，p = 0.6123）。该模型解释了无方差（R² = 0%），残余异质性保持为零。根据荟萃回归模型，AC恢复前缺血性卒中的基线风险估计为4.0%。该模型预测，AC中断约6.0天后风险将增加25%（达到5.0%），11.0天后增加50%（达到6.0%），15.2天后增加75%（达到7.0%）。这些拐点在时间-风险轨迹曲线中进行了说明。

ICH后VKA重新开始后的ICH复发

总体而言，AC恢复后观察到45例复发性ICH事件。使用具有对数转换的随机效应模型估计ICH复发的合并发生率为11.4%（95% CI 8.2%–15.6%）。研究间异质性低，τ²为0.0365，τ为0.1911，I²为11.9%（95% CI 0.0%–53.4%）。异质性检验无统计学意义（Q = 9.08，df = 8，p = 0.336），表明研究间变异可能归因于偶然性。留一敏感性分析显示，总体估计在所有迭代中均稳定。合并复发比例范围为9.9%（95% CI 7.2%–13.5%）至13.8%（95% CI 10.1%–18.6%）。没有单项研究不成比例地影响总体结果，且异质性在所有排除中保持低至中等，I²在0%至22.8%之间变化。漏斗图的视觉检查显示无不对称性。这些发现证实了合并估计的稳健性。荟萃回归分析显示AC停用天数与复发性ICH风险之间存在显著的负相关。回归系数为−0.1094（SE = 0.0517；p = 0.0345），表明AC停用的每增加一天与复发对数几率的统计学显著降低相关。该模型解释了所有观察到的异质性，残余异质性检验无显著性（p = 0.708）。使用回归模型，我们确定25%风险降低发生在AC恢复后约3.4天，50%降低在7.9天，75%降低在14.9天。这些阈值在从模型生成的风险轨迹曲线中进行了可视化。

AC中断后AIS和ICH的时间依赖性风险建模

模型轨迹显示AIS和ICH风险随时间呈相反趋势。第0天ICH的估计基线风险为20%，随着AC中断时间延长而逐渐下降。ICH风险降低25%发生在约6天，50%在7.9天，75%在3.4天。相反，第0天AIS的估计基线风险为4.0%，并随时间增加，25%增加在6.0天，50%在11.0天，75%在15.2天。这种可视化突显了出血和血栓风险之间的动态相互作用。大约10-15天的时间"窗口"可能提供一个临床相关的平衡点，在此期间出血风险已显著下降，但血栓风险仍保持在可接受范围内。

ICH后VKA重新开始前的瓣膜血栓

9项研究报告了AC恢复前的瓣膜血栓事件，共435名患者和9例事件。使用具有对数转换的随机效应模型估计瓣膜血栓的合并发生率为3.3%（95% CI 1.9%–5.6%）。研究间异质性可忽略不计，τ²为0，I²为0.0%（95% CI 0.0%–64.8%）。异质性检验无统计学意义（Q = 3.58，df = 8，p = 0.893），表明研究间发现高度一致。

ICH后VKA重新开始后的死亡

死亡的合并发生率为4.9%（95% CI 2.0%–11.5%），使用具有对数转换的随机效应模型估计。研究间观察到中等异质性，I²为37.4%（95% CI 0.0%–71.2%），τ²为0.676。然而，异质性检验未达到统计学意义（Q = 12.78，df = 8，p = 0.120），表明研究结果之间的变异可能归因于随机误差。

偏倚风险

根据偏倚风险汇总（图5），Kuramatsu等人的研究是唯一在所有ROBINS-I领域（包括总体判断）被评为低风险的研究。这一发现似乎是稳健的，由大型、前瞻性收集的多中心队列、混杂的全面调整以及透明的结果报告所支持。除1项研究被评为中度总体偏倚风险外，所有其他研究均被评为关键总体偏倚风险，该研究基于对主要混杂因素的调整，尽管样本量有限。最常与高风险相关的领域是混杂偏倚，在7项研究中被评为关键。这反映了回顾性设计和无对照的病例系列占主导地位，没有比较器或调整策略。参与者选择中的偏倚也通常被评为严重，特别是在纳入方法不明确或具有选择性的早期研究中。只有2项研究在该领域被评为低风险。干预分类、缺失数据和结果测量通常被评为低风险，除1项研究外，其中结果确定未系统描述，因此判断为严重风险。与预期干预的偏差通常判断为中度，反映了临床决策中的现实世界变异，没有方案化。选择性报告偏倚在结果报告不一致且无前瞻性方案的较老病例系列中被评为严重。然而，在较新的研究中，报告领域始终被评为低风险。

讨论

本系统评价和荟萃分析提供了关于MHVs患者ICH后AC重新开始时机和安全性的当前证据的最新和聚焦综合。我们的发现基于9项观察性研究，包括435名患者，提供了迄今为止对该高风险人群中事件率的最全面估计：复发性ICH为11.4%，缺血性卒中为6.1%，瓣膜血栓为3.3%，死亡为4.9%。这些结果突显了ICH后平衡出血复发和血栓栓塞并发症竞争风险的临床挑战。本分析的新颖之处在于使用荟萃回归对AC停用时间与事件风险之间的关系进行建模。我们的结果表明，ICH复发风险随着AC中断时间延长而显著降低。具体而言，在ICH后约7.9天预计风险降低50%，3.4天和14.9天分别降低25%和75%。相反，反映在缺血性卒中发生上的血栓栓塞风险随时间缓慢但逐渐增加。该模型估计第0天卒中基线风险为4.0%，11天后发生50%增加。这些相反的时间轨迹凸显了ICH后10至15天之间可能存在"机会窗口"，此时出血和血栓风险的平衡可能最有利。

先前的一项荟萃分析报告的复发性ICH率略高（13%），而我们的研究为11.4%。此外，血栓栓塞事件率，包括瓣膜血栓（7%）和缺血性卒中（10%），也高于我们的研究。值得注意的是，早期综述包括23项研究，仅有108名患者，其中大多数来自小型或轶事报告。相比之下，我们的分析基于更大的队列、更严格的纳入标准和改进精确度和可推广性的统计方法。此外，与先前的荟萃分析不同，我们的分析仅包括ICH后恢复AC的患者，而先前的荟萃分析包括恢复和未恢复AC的患者，使重新开始后的风险直接估计复杂化。通过隔离实际重新开始VKAs的患者，我们的发现反映了临床医生在考虑重新开始AC时面临的现实世界风险，从而增强了临床相关性。

本荟萃分析呈现了几个优势。首先，我们使用了稳健的统计方法，包括荟萃回归和留一敏感性分析，这增强了结果的可靠性和可解释性。其次，纳入的研究代表了现实世界的临床实践，没有过多的排除标准或人为的试验设置，从而增加了外部有效性。第三，队列的地理多样性——涵盖欧洲、北美和亚洲——支持在不同医疗环境中的可推广性。最后，我们观察到大多数结局的统计异质性较低，进一步加强了发现的一致性。我们的分析有几个局限性。所有纳入的研究都是观察性的，容易受到混杂、选择偏倚和结果误分类的影响。例如，被认为风险较低的患者可能被选择早期重新开始AC，可能低估了真实的出血风险。相反，高风险个体可能完全被排除在重新开始之外，如果未捕捉到，可能会夸大感知的血栓风险。大多数研究的回顾性性质还表明，重要临床变量——如ICH体积、位置或血压控制——未被统一报告。颗粒状临床数据通常缺失。关于瓣膜类型（例如二尖瓣与主动脉瓣）、AC强度（例如国际标准化比率目标）和桥接治疗使用（例如低分子量肝素）的信息不一致。这些变量对出血或血栓结局的潜在影响尚未量化。同样，伴随抗血小板治疗的影响——出血风险的重要修饰因子——很少被报告。

总之，我们的分析表明，在ICH后延迟约10-15天恢复AC可能优化MHVs患者ICH后出血和血栓栓塞风险之间的平衡。这些发现为临床决策提供了数据驱动的框架，但需要具有患者水平数据和标准化定义的前瞻性研究来验证和改进这些估计。

词汇表

AC：抗凝治疗

AIS：急性缺血性卒中

ICH：颅内出血

MHV：机械心脏瓣膜

ROBINS-I：非随机干预研究中的偏倚风险

VKA：维生素K拮抗剂

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【全文结束】