摘要
背景
结构性心脏病(SHD)干预措施的结果可能受到既往纵隔放疗的影响。
目标
本研究旨在评估既往接受与未接受纵隔放疗患者进行SHD干预措施的结果差异。
方法
我们分析了2016-2022年全国再入院数据库(NRD)，识别年龄≥18岁且既往接受纵隔放疗后接受SHD干预的患者。主要结局是院内死亡率。次要结局包括手术并发症、资源利用(住院时间、费用、出院去向)以及90天再入院率。采用逻辑回归分析院内结局，采用Cox比例风险模型分析再入院情况。
结果
在810,849例接受经导管主动脉瓣置换术、二尖瓣经导管边缘对边缘修复术、经导管二尖瓣置换术和左心耳封堵术的加权住院患者中，1.3%为既往接受纵隔放疗的患者。与未接受纵隔放疗患者相比，接受纵隔放疗患者的经导管主动脉瓣置换术(577 vs 254)、二尖瓣经导管边缘对边缘修复术(70 vs 35)和经导管二尖瓣置换术(11 vs 4)使用率(每10万例住院中的手术数)更高(所有P<0.001)。在四种SHD干预措施中，接受与未接受纵隔放疗患者之间的校正后院内死亡率、并发症或资源利用无显著差异。经导管主动脉瓣和二尖瓣干预术后90天再入院率相似，但左心耳封堵术后90天再入院率在放疗组更高(校正HR:1.51；95% CI:1.21-1.89)。
结论
与未接受纵隔放疗患者相比，经导管主动脉瓣和二尖瓣干预措施在既往接受纵隔放疗患者中应用更为频繁，且院内结局和再入院率相似。左心耳封堵术后，放疗组患者的再入院率高于非放疗组。
纵隔放疗通常与化疗和手术联合使用，是管理各种胸部恶性肿瘤的基石，可提高适当选择患者的生存率。然而，纵隔放疗也会通过直接毒性和进行性组织纤维化对心脏及周围结构造成长期不良影响。因此，接受纵隔放疗的患者面临发展心血管并发症的风险，包括瓣膜疾病、心律失常和加速性动脉粥样硬化。放射诱导的心脏损伤已成为该人群非癌症相关死亡的主要原因。由于既往放疗导致的胸壁瘢痕、肺纤维化和因干细胞死亡导致的伤口愈合延迟，这些患者的心血管并发症管理尤其具有挑战性。这些因素增加了围手术期发病率和死亡率，先前研究报道了既往接受纵隔放疗患者进行手术瓣膜干预的不良结局。
经导管结构性心脏病(SHD)干预措施已成为手术干预的有希望替代方案，特别是对高手术风险患者。然而，关于既往纵隔放疗对SHD干预措施(包括经导管主动脉瓣置换术[TAVR]、二尖瓣经导管边缘对边缘修复术[MTEER]、经导管二尖瓣置换术[TMVR]和左心耳封堵术[LAAO])结果影响的数据有限。因此，我们分析了全国再入院数据库(NRD)，以评估既往接受与未接受纵隔放疗患者中SHD干预措施的趋势和结果。
方法
数据来源和伦理声明
住院数据从NRD中提取，NRD是卫生保健研究和质量机构赞助的医疗保健成本和利用项目(HCUP)数据库系列的一部分。支持本研究发现的特定数据可根据要求从通讯作者处获取。NRD是美国最大的公开可用、完全匿名、全支付者住院医疗再入院数据库。NRD每年涵盖约1800万未加权住院患者，患者群体多样化，从2016年的27个州增长到2022年的30个州。经过加权，NRD可外推至国家层面，代表每年约3500万住院患者。未加权样本代表约50%的美国住院患者。每位患者使用国际疾病分类第10版(ICD-10)代码收集最多40个出院诊断和25个手术代码。对于再入院分析，NRD提供了一个经过验证的患者链接变量("NRD_VisitLink")，可在单个日历年内追踪再入院情况。NRD的设计和方法论已有先前描述。本研究遵循加强流行病学中观察性研究报告(STROBE)指南，并因NRD是完全匿名、符合健康保险可移植性和责任法案的数据库，可从HCUP网站公开获取，而免于梅奥诊所机构审查委员会的要求。
研究人群和患者选择
我们分析了2016年1月至2022年12月的NRD，以识别成年患者(年龄≥18岁)接受TAVR、MTEER、TMVR或经皮LAAO的住院情况，使用ICD-10手术代码。我们排除了年龄<18岁的住院患者。在同一入院期间接受>1种SHD干预的住院患者被排除在结局分析之外，但不包括在使用率和趋势分析中(图1)。对于符合纳入标准的住院患者，我们根据既往是否存在纵隔放疗将患者分为两组。类似于先前的行政索赔数据库研究，本研究通过ICD-10诊断代码识别既往纵隔放疗，包括既往放疗以及乳腺癌、肺癌、霍奇金淋巴瘤或其他纵隔肿瘤的病史。这些ICD-10代码先前已验证可识别接受过放疗的癌症患者。使用行政索赔数据库识别这些类型癌症患者的特异性为95%至99%，敏感性为83%至93%。
在评估90天再入院时，我们排除了在索引住院期间死亡的患者，以及每年日历年的9月30日之后的任何出院，因为NRD在单个日历年内追踪患者，不捕获跨日历年的再入院。因此，为了使所有出院都有完整的90天随访，我们仅使用每年1月1日至9月30日的数据进行90天再入院分析。对于有多次90天再入院的患者，分析中仅包括第一次再入院。NRD不提供院外死亡数据，因此90天内在家中死亡的患者将被计为90天内无再入院患者。
研究结局
报告了时间趋势和手术使用率，定义为每10万例住院中的手术数量。主要结局是院内全因死亡率。次要结局包括院内并发症：卒中、急性肾损伤、大出血、需要输血、血管并发症(定义为动静脉瘘、动脉瘤、血肿、腹膜后出血和静脉血栓栓塞的复合指标)、永久起搏器植入和心脏压塞，以及住院时间(LOS)、总住院费用(按2022年美国美元通胀调整)和出院去向。使用收费-成本比率文件在单个医院层面将收费转换为成本。还评估了90天内的再入院情况。
统计分析
分类变量以百分比表示，连续变量以中位数和四分位距(IQR)表示。使用Pearson卡方检验或Fisher精确检验(如适用)比较分类变量。使用Mann-Whitney U检验比较连续变量。
使用纳入自回归相关结构的线性回归模型进行2016年至2022年的趋势分析。使用多变量逻辑回归比较既往接受与未接受纵隔放疗患者之间SHD干预的院内结局。逻辑回归模型包括以下变量：年龄、性别、主要支付者、邮政编码中位家庭收入四分位数、医院位置(城市/农村)和教学状态、医院床位数量、入院类型(择期/非择期)和日期(周末/工作日)、Elixhauser和Charlson合并症指数评分以及相关合并症。根据其临床意义和对院内结局的可能影响预先选择调整变量。这些模型的结果以校正比值比(aOR)和95%置信区间(CI)表示。
使用Kaplan-Meier方法图形显示根据既往纵隔放疗分层的90天再入院概率，并使用对数秩检验进行比较。为了估计既往接受与未接受纵隔放疗患者90天再入院的校正风险比(aHR)，使用前述相同变量进行预先多变量Cox比例风险回归分析。报告了估计的aHR及其相应的95% CI。通过log-log图图形评估Cox比例风险回归的假设，并基于Schoenfeld残差进行检验。所有协变量的log-log生存图的视觉检查表明，随时间推移曲线大致平行，表明满足比例风险假设。使用Schoenfeld残差的正式检验显示残差与时间之间无显著相关性(所有P>0.05)，表明比例风险假设适当。
除主要支付者(缺失0.1%)、邮政编码中位家庭收入四分位数(缺失1.1%)和入院类型(缺失0.1%)外，所有变量均提供完整数据。由于总体缺失值很少(<1.5%)且仅限于3个变量，假设为随机缺失，偏倚程度可能很小。缺失值通过列表删除处理，未包含在回归分析中。
对于所有统计分析，双尾P<0.05被认为具有统计学显著性。鉴于样本量较大，并非所有统计学显著的P值在临床上都具有显著性，因此需要谨慎解释。所有统计分析均使用Stata(版本17，StataCorp)软件进行，考虑了NRD复杂的抽样设计，包括医院层面的聚类("HOSP_NRD")，这考虑了同一医院内入院的相关性但不考虑同一患者内的相关性、分层("NRD_STRATUM")和出院权重("DISCWT")，以根据HCUP-NRD建议估计国家层面效应，类似于先前研究。
结果
SHD干预措施的使用情况
共识别出810,849例加权住院患者进行SHD干预(图1)，其中1.3%为既往接受纵隔放疗的患者。既往接受纵隔放疗患者分别占接受TAVR、MTEER、TMVR和LAAO患者总数的1.5%、1.4%、1.6%和0.5%。与未接受纵隔放疗患者相比，接受纵隔放疗患者进行TAVR(577 vs 254例/10万例住院)、MTEER(70 vs 35)和TMVR(11 vs 4)的可能性显著更高，但进行LAAO的可能性更低(79 vs 100)(所有P<0.001)。
在多变量回归分析中，既往纵隔放疗与TAVR(aOR:1.78；95% CI:1.70-1.86)、MTEER(aOR:1.36；95% CI:1.24-1.49)和TMVR(aOR:1.39；95% CI:1.07-1.82)的较高几率以及LAAO的较低几率(aOR:0.57；95% CI:0.52-0.63)独立相关。
SHD干预措施的时间趋势
从2016年到2022年，既往接受与未接受纵隔放疗患者的每10万例住院中SHD干预数量显著增加，涵盖所有4种手术：TAVR(435至695[放疗前]和148至360[无放疗前])、MTEER(41至89[放疗前]和17至52[无放疗前])、TMVR(2至16[放疗前]和2至7[无放疗前])和LAAO(12至188[放疗前]和17至240[无放疗前])(所有P趋势≤0.01)。相比之下，2016年至2022年，既往接受纵隔放疗患者的每10万例住院中手术瓣膜干预数量在主动脉瓣置换术(AVR)中下降(340至199，P趋势<0.001)，而在二尖瓣修复术(91至77，P趋势=0.46)和置换术(126至116，P趋势=0.66)中保持相似。
患者和医院特征
既往接受与未接受纵隔放疗进行SHD干预的患者在人口统计学、医院和临床特征方面存在显著差异。与未接受纵隔放疗患者相比，接受瓣膜干预且既往接受纵隔放疗的患者更可能是女性(79.9%[7,308/9,151] vs 43.3%[258,231/596,316]，P<0.001)且患有慢性肺部疾病(32.3%[2,956/9,151] vs 25.8%[153,826/596,316]，P<0.001)。与未接受纵隔放疗患者相比，既往接受纵隔放疗患者进行TAVR和MTEER的Elixhauser和Charlson合并症指数评分更低，这归因于糖尿病(28.7%[2,589/9,012] vs 36.6%[214,995/587,845])、高血压(84.4%[7,608/9,012] vs 89.2%[524,299/587,845])、冠状动脉疾病(61.8%[5,574/9,012] vs 67.9%[399,359/587,845])、肾功能衰竭(23.7%[2,133/9,012] vs 34.3%[201,819/587,845])、阻塞性睡眠呼吸暂停(11.9%[1,072/9,012] vs 15.4%[90,638/587,845])、既往心肌梗死(10.0%[904/9,012] vs 11.9%[69,786/587,845])和既往冠状动脉旁路移植术(8.0%[725/9,012] vs 14.7%[86,640/587,845])的发生率更低(所有P<0.001)。
SHD干预措施的院内结局、住院时间和费用
尽管既往接受纵隔放疗患者的SHD干预使用率更高，但在调整潜在混杂因素后，未观察到院内结局的显著差异。对于TAVR，在调整潜在混杂因素后，既往接受与未接受纵隔放疗患者之间的院内死亡率(aOR:0.63；95% CI:0.37-1.07)或TAVR后关键并发症无统计学显著差异。同样，在调整潜在混杂因素后，MTEER(aOR:0.37；95% CI:0.09-1.47)、TMVR(aOR:1.55；95% CI:0.72-3.36)和LAAO(aOR:2.85；95% CI:0.93-4.53)后的院内死亡率和关键并发症在两组间相似。
此外，在四种SHD干预措施中，既往接受与未接受纵隔放疗患者之间的医院LOS、总费用和出院去向无显著差异。
90天再入院
在使用多变量回归分析调整潜在混杂因素后，与未接受纵隔放疗患者相比，既往接受纵隔放疗患者在TAVR、MTEER和TMVR后90天的全因和心力衰竭再入院率相似。在接受LAAO的患者中，与未接受纵隔放疗患者相比，既往接受纵隔放疗患者的90天全因再入院率更高(aHR:1.51；95% CI:1.21-1.89)，主要由大出血再入院率更高驱动(aHR:1.75；95% CI:1.18-2.61)。
讨论
这项使用大型全国代表性NRD对接受SHD干预患者进行的分析得出几个新发现：1)经导管主动脉瓣和二尖瓣干预措施在既往接受纵隔放疗患者中比未接受放疗患者更频繁进行；2)2016年至2022年，既往接受纵隔放疗患者的经导管SHD干预使用量增加，而手术AVR减少，二尖瓣手术保持相似；3)既往接受与未接受纵隔放疗患者之间常见SHD干预的校正院内死亡率、关键并发症和资源利用相当；4)在经导管主动脉瓣和二尖瓣干预后，既往接受与未接受纵隔放疗患者之间的90天全因和心力衰竭再入院率相似；5)然而，在LAAO后，既往接受纵隔放疗患者的全因和大出血再入院率高于未接受放疗患者。
SHD干预措施的使用情况和时间趋势
我们的研究发现，与未接受纵隔放疗患者相比，既往接受纵隔放疗患者中经导管主动脉瓣和二尖瓣干预措施更频繁进行。这一发现可能与纵隔放疗相关的瓣膜性心脏病发生率较高有关，导致更多干预。先前评估SHD干预趋势的研究注意到各种患者群体中使用量的增加。本研究证明，在研究期间，既往接受纵隔放疗患者的经导管主动脉瓣和二尖瓣干预显著增加，而手术AVR减少，二尖瓣手术保持相似。这些趋势可能反映了纵隔放疗带来的挑战，包括纤维化、钙化和对心脏及纵隔组织的结构损伤，增加了手术风险，使经导管干预成为首选。这些患者的常见并发症，如瓷化主动脉、缩窄性心包炎、射血分数降低和肺功能不良，增加了围手术期发病率和死亡率。经导管干预可以通过避免胸骨切开术和体外循环来规避许多这些挑战，为手术干预提供更安全、侵入性更小的替代方案。此外，手术技术的技术进步、操作者经验增加、经导管治疗的安全结果改善、患者资格标准扩大以及SHD干预和先进成像技术在各机构的广泛可用性可能增加了既往接受纵隔放疗患者的使用，这些患者否则是手术的不良候选者。
除瓣膜性心脏病外，既往接受纵隔放疗患者发生需要抗凝治疗的房颤风险增加，可能归因于放疗引起的房性重构、心肌损伤和纤维化。他们也因化疗和免疫治疗等肿瘤治疗引起的血小板减少症以及放疗引起的凝血功能障碍和胃损伤而面临出血风险增加。鉴于他们出血风险高且手术候选性差(由于纵隔粘连和伤口愈合受损)，手术左心耳闭合技术(如AtriClip)通常不可行，使经皮LAAO成为更合适的替代方案。然而，尽管有这些考虑，在本研究中，与未接受纵隔放疗患者相比，既往接受纵隔放疗患者进行LAAO的可能性较低。
SHD干预措施的院内结局、住院时间和费用
先前研究已证明既往接受纵隔放疗患者进行手术瓣膜干预的不良结局。此外，放疗引起的房性重构可能导致LAAO期间并发症风险增加，包括穿孔和心包积液，以及术后并发症，包括内皮化受损导致的装置相关血栓和全身性血栓栓塞。
在我们的研究中，既往接受与未接受纵隔放疗患者之间常见SHD干预的校正院内死亡率和关键并发症相当。这一关于SHD干预后院内安全结局相似的令人放心的发现与先前研究一致，并强调SHD干预在既往接受纵隔放疗患者中的安全性与一般人群相当。
在四种SHD干预措施中，既往接受与未接受纵隔放疗患者之间的医院LOS、总费用或出院去向无显著差异。这些发现与既往接受与未接受纵隔放疗患者之间院内并发症发生率相似相一致，因为先前研究已将LAAO期间的院内手术并发症与显著延长的住院时间和更高的住院费用相关联。
90天再入院
在经导管主动脉瓣和二尖瓣干预后，我们的研究发现既往接受与未接受纵隔放疗患者之间90天的全因和心力衰竭再入院率相似，这与先前研究一致。Agarwal等人报告了既往接受与未接受纵隔放疗患者在TAVR后30天和180天的全因和心力衰竭再入院率相似。同样，Elbadawi等人报告了MTEER后既往接受与未接受纵隔放疗患者之间30天再入院率相似。这些发现反映了经导管瓣膜技术的进步，这些技术改善了手术安全性并减轻了与既往放疗相关的纵隔纤维化带来的挑战。尽管存在癌症和放疗相关合并症、出血风险以及正在进行的肿瘤治疗动态的复杂性，但再入院风险相当，强调了经导管主动脉瓣和二尖瓣干预在这一高风险人群中的安全性和有效性，其安全特性与一般人群相似。
我们的研究发现，LAAO后，既往接受纵隔放疗患者的90天全因和大出血再入院率更高。Zhang等人的先前研究报道，癌症患者LAAO后最常见的再入院原因是胃肠道出血。接受LAAO的患者通常有既往出血或对口服抗凝治疗不耐受，而既往纵隔放疗可能进一步增加出血风险。可能导致既往接受纵隔放疗患者LAAO后大出血率较高(以及随之而来的全因再入院率增加)的潜在因素包括：1)放疗引起的凝血功能障碍，可能改变止血并增加出血倾向；2)放疗引起的胃肠道粘膜损伤，特别是胃底或贲门，导致溃疡和胃肠道出血；3)化疗、免疫治疗或放疗引起的治疗相关血小板减少症；4)与癌症治疗相关的较低体重指数、肌肉减少症和虚弱，这些是出血的独立危险因素；5)术后抗血栓治疗方案和持续时间的异质性，可能影响出血结局。需要进一步的前瞻性研究以更好地量化LAAO后既往接受纵隔放疗患者的出血风险并确定最佳抗血栓策略。
局限性和优势
我们的研究有几个重要局限性。首先，在使用行政索赔代码的回顾性NRD研究中，错误编码可能导致数据不准确。第二，研究的回顾性使其易受固有的选择偏倚影响。第三，详细的基线和手术特征(如癌症治疗史、SHD干预相对于癌症诊断和治疗的时间、超声心动图和计算机断层扫描数据、研究装置、入路部位以及包括抗血栓治疗方案在内的围手术期药物)不可用，这可能引入未测量的偏倚。第四，NRD不提供关于现有生物假体瓣膜或主动脉和二尖瓣位置瓣环成形环的详细信息，限制了我们准确确定TAVR和TMVR手术中涉及瓣膜-假体瓣膜或瓣膜-瓣环干预的比例的能力。尽管ICD-10代码Z95.2可用于表示存在假体心脏瓣膜，但由于几个局限性，它使用不频繁且不一致。具体而言，它未指明瓣膜的解剖位置(主动脉、二尖瓣、三尖瓣或肺动脉)、瓣膜类型(生物假体或机械)或手术方法(手术或经导管)。此外，它未捕获二尖瓣环的存在。然而，鉴于研究期间没有美国食品药品监督管理局批准的用于二尖瓣-原生瓣膜置换的经导管疗法，我们队列中的大多数TMVR病例可能代表瓣膜-假体瓣膜或瓣膜-瓣环手术。这得到了我们研究中观察到的相对较低死亡率的支持，与TMVR用于二尖瓣环钙化最大回顾性系列中报告的死亡率(30天和1年分别为25.0%和53.7%)相比，后者已知结局显著更差。第五，NRD未捕获STS评分等经验证的风险评分，限制了患者风险评估。第六，由于NRD是出院级别数据库，患者可能贡献多次住院；除使用患者链接变量的再入院分析外，无法追踪同一患者的重复入院，这是NRD的固有限制。然而，同一患者接受相同手术的重复入院极为罕见，不太可能对我们的结果产生有意义的影响。第七，由于缺乏院外死亡数据，90天内在家中死亡的患者被计为90天内无再入院患者。最后，由于NRD不允许超过单个日历年的患者纵向追踪，我们无法报告随访时间的中位数和IQR；相反，随访限于出院后最多90天。仍需要研究探索既往接受纵隔放疗患者SHD干预的长期结局。
尽管存在这些局限性，本研究通过描述既往接受与未接受纵隔放疗患者SHD干预的相对使用情况和比较结局，为文献做出了有意义的贡献。NRD对于此类结局研究已得到良好验证，并经历连续数据准确性检查和质量控制。此外，NRD人群地理多样化，提供了代表全美中心和操作者的全国代表性样本，因此可靠地反映了美国各地的真实世界实践和结局。
结论
与未接受纵隔放疗患者相比，经导管主动脉瓣和二尖瓣干预措施在既往接受纵隔放疗患者中更频繁进行，且院内安全结局以及90天全因和心力衰竭再入院率相当。相比之下，LAAO在既往接受纵隔放疗患者中进行得较少，并与该人群中90天全因和大出血再入院风险较高相关。
医学知识能力：在既往接受纵隔放疗患者中，2016年至2022年SHD经导管干预的使用量增加，而手术AVR减少，二尖瓣手术保持相对稳定。与未接受纵隔放疗患者相比，接受过放疗的患者更频繁接受经导管主动脉瓣和二尖瓣手术，且院内结局以及90天全因和心力衰竭再入院率相似。相比之下，LAAO在既往接受纵隔放疗患者中进行得较少，并与该人群中90天全因和大出血再入院率较高相关。
转化展望：需要进一步研究以评估既往接受纵隔放疗患者SHD干预的长期结局，并调查导致该高风险人群LAAO后出血风险增加的潜在因素。
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