摘要
引言： 结直肠癌常与KRAS基因突变相关，导致KRas蛋白异常激活。由于缺乏适合小分子结合的位点，直接靶向KRas仍是主要的治疗挑战。一种替代策略是抑制磷酸二酯酶δ（PDEδ），这是KRas致癌信号传导的关键调节因子。
目标： 本研究旨在通过计算机模拟的计算机辅助设计方法，识别新型PDEδ抑制剂，以阻断结直肠癌中KRas的致癌信号传导。
方法： 采用综合计算策略，包括基于与抑制剂复合的PDEδ晶体结构的药效团建模、化学文库的虚拟筛选，以及根据Lipinski和Veber规则进行药物相似性过滤。选定的化合物经过分子对接、ADME-Tox预测、生物利用度评估和分子动力学模拟（GROMACS）以评估稳定性和结合行为。
结果： 确定的候选化合物显示出与PDEδ的强结合亲和力和稳定的氢键相互作用。它满足所有Lipinski和Veber标准，表明具有良好的药代动力学潜力和口服生物利用度。ADMET分析显示其安全性能良好，分子动力学模拟证实其比共结晶配体具有更高的稳定性。
结论： 本研究确定了一种有前景的PDEδ抑制剂，能够干扰结直肠癌中KRas的致癌信号传导。这些发现为开发新的靶向治疗奠定了坚实基础，未来展望包括体外、体内和临床验证。
关键词： PDEδ, KRas, 结直肠癌, 药效团建模, 虚拟筛选, 分子对接, 计算机模拟方法, ADMET
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