Johannes H. Jedrzejczyk¹²*† Oline Hjertensgaard¹² Victor G. Puelles²³⁴ J. Michael Hasenkam¹²†
¹奥胡斯大学医院心血管外科，丹麦奥胡斯
²奥胡斯大学临床医学系，丹麦奥胡斯
³奥胡斯大学医院病理科，丹麦奥胡斯
⁴德国汉堡-埃彭多夫大学医学中心第三内科
引言
心脏瓣膜长期被视为简单的无血管被动结构。然而，我们假设其结构与功能具有复杂性。因此，我们通过文献综述深入研究瓣膜的细胞组成及其（病理）生理行为。
材料与方法
使用PubMed和Google Scholar对心瓣膜解剖学、组织学和生理学相关文献进行系统检索，并手动检索期刊和网站。所有文献通过标题和摘要筛选，潜在合格文献进行全文审阅以评估相关性。
结果
心脏瓣膜由三层结构构成，包含复杂的细胞网络。瓣膜内皮细胞覆盖瓣膜的房室面，其形态和功能区别于血管内皮细胞，对维持瓣膜功能至关重要。三层结构（纤维层、海绵层和心室层）因细胞外基质成分和瓣膜间质细胞差异而呈现不同生物力学特性。瓣膜间质细胞可分为四种子类型，每种均具特定功能，但病理刺激可引发异常激活，导致瓣膜钙化和狭窄。
结论
瓣膜内细胞成分的复杂相互作用对维持正常功能和结构完整性至关重要，同时也参与疾病发展。未来需要从细胞、分子和神经角度对心脏瓣膜进行整体理解。
1 引言
瓣膜性心脏病是全球心血管疾病发病率和死亡率的重要因素（1）。随着人口老龄化和高血压、糖尿病等危险因素增加，预计疾病负担将持续上升（2-4）。药物可缓解症状并延缓病程，但终末期需手术修复或置换瓣膜。近期研究发现，瓣膜并非被动结构，其在心血管生理和病理过程中具有主动作用，理解其生理结构对改善治疗至关重要。
所有瓣膜均由附着于纤维环的瓣叶构成，每片瓣叶包含三层结构（图1）：胚胎发育早期，心管由内膜和心肌层构成，内膜细胞经TGF-β信号转化形成间质细胞，该过程（内膜-间质转化）决定了瓣膜三层结构的基质组成（7,8）。纤维层富含胶原纤维提供强度，海绵层含蛋白聚糖具柔韧性，房室层弹性蛋白促进组织回弹（9）。
图1：二尖瓣三层结构示意图（包括瓣膜内皮细胞和间质细胞）
瓣膜内皮细胞（VECs）具独特特性，且发现瓣膜中存在神经末梢与细胞的密切关联（11），提示神经系统可能参与功能调节。细胞成分变化与瓣膜疾病相关，炎症可导致基质重塑和钙化（12,13）。当前手术治疗侧重植入被动材料，未来需开发兼顾复杂结构功能的组织工程瓣膜。
2 材料与方法
文献检索策略涵盖"心瓣膜"、"生理学"、"组织学"等主题词，并补充"内皮-间质转化"、"间质细胞亚型"等关键词。纳入标准：同行评审期刊；涉及瓣膜生物学数据；使用体内外模型；人类或动物组织。排除标准：非英语；综述文章；无原始数据。
3 结果
筛选2,596项研究后，48篇用于综述（图2）。
3.1 瓣膜内皮细胞
VECs作为血液与瓣膜组织的屏障，其形态区别于血管内皮。静态培养下VECs呈星状（形状指数0.78±0.08 vs. 血管内皮0.84±0.07）（14）。研究发现主动脉瓣VECs的排列受压力应力影响更大（15），且不同物种VECs排列模式存在差异（17）。
VECs的排列显著影响瓣膜顺应性。培养实验显示，即使排除基底组织刚度影响，主动脉瓣不同面的VECs仍存在顺应性差异，这可能与NO III型等表观遗传调控有关（15）。内皮-间质转化在胚胎发育和成年疾病（如钙化性主动脉瓣疾病）中起关键作用（22,24,25）。VEC功能障碍可引发免疫细胞浸润、NO信号中断和钙化蛋白表达（26-29）。
3.2 瓣膜间质细胞
VICs是瓣膜中最主要细胞，分布于三层结构中。研究表明，VICs具有收缩性和基质合成能力（33）。病理状态下可分化为激活型（aVICs）、成骨型（oVICs）等亚型（图3）。研究发现，aVICs收缩可改变瓣膜机械特性（46），且其胶原合成受牵张力影响（47）。
图3：瓣膜间质细胞亚型分化示意图
3.3 神经支配
心瓣膜存在复杂神经支配。房室瓣神经分布于房室面，动脉瓣神经位于心室面。研究发现，二尖瓣前叶神经密度是后叶的两倍（11）。神经纤维与VECs和VICs密切相关，提示神经调节可能参与瓣膜功能调控。
4 讨论
本综述发现，当前研究多依赖动物模型，虽猪模型在心脏解剖上与人类相似（50），但基质成分存在物种差异（51）。VECs的形态受机械应力影响，且具有表观遗传记忆特性（52）。内皮-间质转化在瓣膜疾病（如钙化性主动脉瓣疾病和二尖瓣脱垂）中起重要作用（24,25,31）。
VICs的动态表型转换（静止态↔激活态）对维持瓣膜稳态至关重要（38）。研究发现，成骨型VICs可沉积钙质导致狭窄（48）。尽管他汀类药物可抑制体外VICs成骨分化（56），但临床试验未显示其对钙化性主动脉瓣狭窄有效，提示局部微环境差异的重要性。
三维体外模型（如类器官）对理解瓣膜生物学具有重要意义（42）。当前治疗侧重机械性置换，未来需开发模拟瓣膜动态生物功能的组织工程瓣膜。值得注意的是，瓣膜具有免疫特权特性（57），这解释了冷冻同种异体瓣膜无需HLA匹配的长期功能。
5 结论
心脏瓣膜具有复杂动态细胞组成，VECs和VICs的相互作用及内皮-间质转化机制提示需开发更精细治疗策略。识别不同VIC亚型及其病理作用，结合神经调控新发现，将推动组织工程瓣膜发展。未来需从细胞、分子和神经层面整体理解瓣膜功能，以改善瓣膜病管理和手术治疗。
