重点发现
- 间质漂移（MD）是人类衰老及年龄相关疾病的保守标志
- MD水平与疾病严重程度、生存率降低和死亡风险呈正相关
- 部分重编程可在完全去分化前显著减少MD
- 通过逆转MD实现细胞和组织的表观遗传年轻化
研究概述
衰老过程中细胞身份的丧失是多种疾病的重要特征，但其分子机制尚未完全阐明。通过对40余种人体组织和20种疾病的基因表达数据进行分析，发现多类细胞中普遍存在间质基因上调和间质细胞群体比例改变的“间质漂移”现象。研究显示，间质漂移程度与疾病进展、死亡风险显著相关，而抑制关键MD转录因子可诱导表观遗传年轻化。
山中因子（OSKM）诱导的部分重编程可在诱导多能性前显著逆转间质漂移。在体外和体内实验中，该方法有效恢复了衰老细胞的转录组特征。这些发现揭示了部分重编程的抗衰老机制，为开发针对年龄相关疾病的干预策略提供了理论基础。
研究进展
通过对GTEx数据库中46种人体组织的基因表达分析，发现衰老与能量代谢（氧化磷酸化、三羧酸循环）相关基因的表达下调显著相关。进一步研究表明：
- 多器官系统普遍存在间质状态转化
- 不仅限于间质细胞数量增加，还包括上皮细胞、内皮细胞等的转录组改变
- 山中因子可通过部分重编程逆转这种分子特征
- 重编程过程中发生的间质-上皮转化（MET）对细胞年轻化至关重要
机制解析
OSKM重编程首先引发间质-上皮转化，通过抑制AP-1等关键转录因子的异常染色质开放，恢复表观遗传信息的稳定性。研究证实，由YAP1介导的机械信号传导和TGF-β信号通路在调控间质漂移中发挥核心作用。
应用前景
该研究为以下领域提供了新方向：
- 衰老生物标志物的开发（MD指数）
- 年龄相关疾病（如特发性肺纤维化、骨关节炎）的治疗策略
- 组织再生医学的临床转化
- 基于表观遗传重编程的抗衰老干预
研究局限性
- 长期部分重编程的安全性需进一步验证
- 不同组织类型的最优重编程方案尚待优化
- 人类临床转化需克服免疫排斥和递送效率等挑战
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