全球HIV感染率持续上升。约有4000万人感染了最常见的HIV毒株HIV-1。虽然现在可以通过终身治疗更好地控制症状，但尚无能够完全清除体内病毒的治愈方法，因此患者仍然经常面临相关健康问题、副作用、社会歧视和药物耐药性等挑战。
阻断HIV复制最有希望的治疗途径之一是通过损害整合酶的功能，整合酶因其在将病毒遗传物质整合到人类宿主基因组中的作用而得名。然而，科学家最近注意到，整合酶的作用不仅仅是整合。在HIV复制周期的后期，整合酶与病毒RNA相互作用，帮助病毒传播并感染新细胞。
承担这两种截然不同的角色——先与DNA作用，再与RNA作用——需要整合酶的蛋白质结构发生变化。萨克研究所研究人员最近首次捕捉到这些重要的结构变化，创建了整合酶在两种角色下的新型3D模型。现在，科学家可以将整合酶的形态与功能联系起来，开始开发能够损害整合酶不同功能的化合物，从而更好地治疗HIV感染者。
这项新研究于2025年10月24日发表在《自然通讯》杂志上，由美国国立卫生研究院的联邦研究资金和私人慈善机构共同资助。
"我们现在才发现，我们多年来研究的这些整合酶蛋白具有意想不到的功能，例如与RNA相互作用。确定整合酶如何与RNA相互作用将帮助我们更好地理解这一新角色，并为设计新型更有效的HIV治疗药物提供信息。"
德米特里·柳姆基斯博士，萨克研究所资深作者、副教授兼赫斯特基金会发展讲席教授
为新型靶向整合酶药物铺平道路
当病毒感染细胞时，它会将自身的遗传物质（DNA或RNA）插入宿主基因组，并劫持细胞的机制来制造更多病毒。传统的RNA病毒必须携带自己的RNA复制工具，因为细胞仅设计用于复制DNA。然而，HIV是一种逆转录病毒，意味着它可以将RNA反向工程为DNA。一旦感染细胞，病毒使用该RNA创建互补的病毒DNA，然后将其插入细胞自身的基因组中。从那里，细胞变成HIV工厂——大量生产新的病毒RNA，这些RNA被打包并发送出去感染更多细胞。
整合酶执行DNA插入过程，这是病毒复制周期的标志，使该蛋白成为Dolutegravir等HIV-1药物的明显靶点。然而，HIV-1进化迅速，容易产生药物耐药性。2023年，柳姆基斯发现了整合酶如何改变其结构以逃避Dolutegravir的作用。
研究药物耐药机制是应对HIV-1快速进化的一种方法。另一种方法是开发针对新过程的新药。未来的药物可以不再针对DNA插入过程中的整合酶，而是针对其最近发现的第二角色：在新产生的病毒RNA被打包进入已离开细胞的新生病毒时与之相互作用。
两种不同结构揭示整合酶令人惊讶的灵活性
"对于整合酶在HIV复制后期阶段的作用知之甚少，"萨克研究所柳姆基斯实验室的博士后研究员、共同第一作者陶静博士说。"我们使用冷冻电子显微镜来发现这一神秘时期整合酶的结构，这对HIV研究来说是重要的一步。"
冷冻电子显微镜使研究人员能够看到蛋白质在自然界中发生的3D结构。就像建筑物的结构决定其功能（想想电影院的布局与餐厅的布局）一样，蛋白质的结构也决定其功能。有了蛋白质的结构蓝图，科学家就可以开始想象它如何工作，并构想适合其结构以增强或抑制它的化合物。
研究人员使用冷冻电子显微镜收集了两种不同的整合酶结构：1）将病毒DNA整合到宿主细胞基因组中的形式，以及2）在HIV复制过程后期可能与新产生的病毒RNA相互作用的形式。
首先，他们确定了整合酶形成"整合体"时的结构——蛋白质和病毒DNA的特殊组装。在这种整合体形式中，整合酶由四个相同的四部分复合物连接组成一个16部分复合物。这个巨大的结构环绕病毒DNA，将其固定在适当位置以促进其与宿主基因组的整合。
其次，他们确定了整合酶在与RNA相互作用时更为神秘的蛋白质结构。此时，该蛋白放弃了巨大的十六部分复合物，转而采用更简单、更小的四部分复合物。基于这种四部分结构，研究团队对整合酶可能如何与RNA相互作用有了想法，并计划进行后续研究以证实他们的怀疑。
整合酶是一种高度适应性的蛋白质，能够构建起16部分复合物，然后分解回四部分复合物。柳姆基斯表示，这种灵活性令人惊讶，尽管一些结构变化很细微，但它们可能对药物开发过程产生重大影响。
"我们为整合酶在HIV复制这些关键步骤中的结构创建了首个蓝图，"萨克研究所柳姆基斯实验室的博士后研究员、共同第一作者单泽林博士说。"现在我们可以利用这些蓝图设计适合这种结构的新药物，从而破坏破坏性的HIV-1入侵和复制过程。"
其他作者包括萨克研究所的Avik Biswas、Zeyuan Zhang、Gennavieve Gray、Hye Jeong Shin、Bo Zhou、Dario Passos、Timothy S. Strutzenberg、Sriram Aiyer、Leonardo Andrade和Yuxuan Zhang；科罗拉多大学医学院的Tung Dinh和Mamuka Kvaratskhelia；达纳-法伯癌症研究所和哈佛医学院的Sooin Jang和Alan Engelman；达纳-法伯癌症研究所的Juliet Greenwood和Zhen Li；以及国家糖尿病和消化疾病研究所的Min Li和Robert Craigie。
本工作得到了美国国立卫生研究院（U01 AI136680、R01 AI146017、U54 AI170855、R01 AI184419、R37 AI039394、U54 AI170791、NIDDD内部项目、NCI CCSG P30 CA014195、R01 GM151305、GM148049-03、P41 GM103311、S10OD032467）、Margaret T. Morris基金会、赫斯特基金会、萨克先锋奖学金和Eric与Wendy Schmidt基金会的支持。
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