哥伦比亚大学和德雷塞尔大学研究人员对疟疾寄生虫的新发现可能改变未来疟疾的治疗方法。
随着全球疟疾寄生虫对疟疾药物产生耐药性，疾病防治进展陷入停滞，研究人员正在寻找新的化合物来杀死寄生虫。对寄生虫生存至关重要的钠泵PfATP4已成为最有吸引力的药物靶点之一，但寄生虫已迅速对实验性PfATP4抑制剂产生耐药性。
发表在《自然通讯》杂志上的一项新研究为研究人员提供了关于PfATP4的关键信息，有望带来更持久的抑制剂。该研究首次呈现了PfATP4的高分辨率3D结构——揭示了抑制剂可能结合的新位点——并发现了一个先前未知但必不可少的结合伴侣，为抗疟药物开发开辟了全新途径。
"每年，疟疾寄生虫都会适应以智胜我们的药物。如今我们掌握了PfATP4的结构并发现了这一未知伴侣，已经识别出可被利用开发新疗法的弱点，"哥伦比亚大学瓦杰洛斯医师与外科医生学院微生物学与免疫学助理教授、共同资深作者何志敏表示。
这项新研究强调了在自然宿主细胞中研究疟疾寄生虫的重要性。以往阐明PfATP4 3D结构的尝试都遵循结构研究的标准程序：研究人员首先将基因插入酵母或细菌细胞，培养细胞以产生足够用于分析的基因蛋白副本，然后使用冷冻电子显微镜获取蛋白质图像。但在寄生虫自然宿主以外的细胞中表达恶性疟原虫基因往往失败。
数年前，何志敏开创了使研究人员能够直接从寄生虫感染的血细胞中分离出恶性疟原虫蛋白并获得其高分辨率3D结构的技术。
在这项新研究中，研究团队利用何志敏的创新技术和哥伦比亚电子显微镜中心的资源，成功可视化了PfATP4钠泵，使科学家能够精确定位临床相关耐药突变发生的位置。
"这些发现为下一代药物发现提供了蓝图，提供了设计靶向PfATP4分子的方法，"德雷塞尔大学医学院微生物学与免疫学教授、共同资深作者阿基尔·瓦伊达表示。
意外的是，图像还揭示了一种先前未知的与泵结合的蛋白质。研究人员将其命名为PfATP4结合蛋白（PfABP），该新蛋白似乎能稳定和调节PfATP4的功能，对寄生虫生存至关重要。
"我们发现PfABP的缺失导致PfATP4钠泵迅速降解和寄生虫死亡，"哥伦比亚大学瓦杰洛斯医师与外科医生学院微生物学、免疫学与感染项目博士生、共同第一作者梅塞雷特·哈勒表示。"由于PfABP似乎不易发生突变，靶向它的药物可能更难被寄生虫规避。"
何志敏表示，若非能够研究寄生虫蛋白质自然状态的技术，这一结合蛋白的发现将不可能实现。
"这些内源性方法使我们能够理解蛋白质在其细胞环境中的存在方式，并实现全新生物学的发现，"何志敏说。
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