索尔克研究所
拉霍亚（2025年10月24日）——全球HIV感染率持续上升。约有4000万人感染HIV-1，这是最常见的HIV毒株。尽管目前可以通过终身治疗更好地控制症状，但尚无能完全清除体内病毒的治愈方法，因此患者仍常面临相关健康问题、副作用、社会污名和药物耐药性困扰。
最有希望的治疗途径之一是通过破坏整合酶的功能来抑制HIV复制，整合酶因其在将病毒遗传物质整合到人类宿主基因组中的作用而得名。然而，科学家最近注意到，整合酶的作用不止于整合。在HIV复制周期的后期，整合酶与病毒RNA相互作用，帮助病毒传播并感染新细胞。
承担这两个截然不同的角色——先与DNA作用，后与RNA作用——需要整合酶的蛋白质结构发生变化。索尔克研究所研究人员最近首次捕捉到这些重要的结构变化，创建了整合酶在两种角色下的新型3D模型。现在，科学家可以将整合酶的形态与功能联系起来，开始开发能够损害整合酶不同功能的化合物，从而更好地治疗HIV感染者。
这项新研究于2025年10月24日发表在《自然·通讯》杂志上，由美国国立卫生研究院的联邦研究资金和私人慈善机构资助。
“我们刚刚发现，这些我们研究多年的整合酶蛋白具有意想不到的功能，比如与RNA相互作用，”索尔克研究所副教授、赫斯特基金会发展讲席教授、资深作者德米特里·柳米基斯博士表示。“确定整合酶如何与RNA相互作用将帮助我们更好地理解这一新角色，并为设计新型更有效的HIV治疗药物提供信息。”
为新型靶向整合酶药物铺平道路
当病毒感染细胞时，它会将遗传物质（DNA或RNA）插入宿主基因组，并劫持细胞的机制来制造更多病毒。传统RNA病毒必须携带自己的RNA复制工具，因为细胞仅设计用于复制DNA。然而，HIV是一种逆转录病毒，意味着它可以从RNA反向工程出DNA。一旦感染细胞，病毒就利用该RNA创建互补的病毒DNA，然后将其插入细胞自身的基因组。从此，细胞成为HIV工厂——不断产生新的病毒RNA，包装后发送去感染更多细胞。
整合酶执行DNA插入过程，这是病毒复制周期的标志，使该蛋白质成为HIV-1药物（如多替拉韦）的明显靶点。然而，HIV-1进化迅速，容易产生药物耐药性。2023年，柳米基斯发现了整合酶如何改变结构以逃避多替拉韦。
研究耐药机制是应对HIV-1快速进化的一种方法。另一种方法是开发靶向新过程的新药。未来的药物可以靶向整合酶在最近发现的第二个角色中的作用：当新产生的病毒RNA被包装到已离开细胞的新生病毒中时，与之相互作用。
两种不同结构揭示整合酶的惊人灵活性
“关于整合酶在HIV复制后期阶段的作用，我们知之甚少，”索尔克研究所柳米基斯实验室的博士后研究员、共同第一作者陶晶博士表示。“我们在这一神秘时期使用冷冻电子显微镜发现整合酶的结构，是HIV研究的重要一步。”
冷冻电子显微镜使研究人员能够看到蛋白质在自然界中的3D结构。就像建筑物的结构决定其功能（想想电影院的布局与餐厅的对比），蛋白质的结构也决定其功能。有了蛋白质的结构蓝图，科学家就可以开始想象其工作原理，并构想能够嵌入其结构以增强或抑制它的化合物。
研究人员使用冷冻电子显微镜收集了两种不同的整合酶结构：1) 将病毒DNA整合到宿主细胞基因组中的形式，以及2) 在HIV复制过程后期可能与新产生的病毒RNA相互作用的形式。
首先，他们确定了整合酶在形成“整合体”时的结构——一种由蛋白质和病毒DNA组成的特殊组装体。在这种整合体形式中，整合酶由四个相同的四部分复合物连接组成一个16部分复合物。这个巨大的结构环绕病毒DNA，将其固定到位，以促进其与宿主基因组的整合。
其次，他们确定了整合酶在与RNA相互作用时更神秘的蛋白质结构。此时，蛋白质放弃了巨大的16部分复合物，转而采用更简单、更小的四部分复合物。基于这一四部分结构，团队对整合酶如何与RNA相互作用有了想法，并计划进行后续研究以证实他们的怀疑。
整合酶是一种高度适应性的蛋白质，能够构建为16部分复合物，然后分解为四部分复合物。柳米基斯表示，这种灵活性令人惊讶，尽管一些结构变化很微妙，但它们可能在药物开发过程中产生重大差异。
“我们为整合酶在HIV复制这些关键步骤中的结构创建了首个蓝图，”索尔克研究所柳米基斯实验室的博士后研究员、共同第一作者单泽林博士表示。“现在，我们可以利用这些蓝图设计适合该结构的新药，破坏破坏性的HIV-1侵入和复制过程。”
其他作者包括索尔克研究所的阿维克·比斯瓦斯、曾元章、金纳维芙·格雷、申慧静、周波、达里奥·帕索斯、蒂莫西·斯特鲁岑伯格、斯里兰姆·艾耶尔、莱昂纳多·安德拉德和张宇轩；科罗拉多大学医学院的通丁和马穆卡·克瓦拉茨赫利亚；丹娜—法伯癌症研究所和哈佛医学院的苏因·张和艾伦·恩格尔曼；丹娜—法伯癌症研究所的朱丽叶·格林伍德和李真；以及美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所的李敏和罗伯特·克雷吉。
该工作得到了美国国立卫生研究院（U01 AI136680、R01 AI146017、U54 AI170855、R01 AI184419、R37 AI039394、U54 AI170791、NIDDK院内项目、NCI CCSG P30 CA014195、R01 GM151305、GM148049-03、P41 GM103311、S10OD032467）、玛格丽特·T·莫里斯基金会、赫斯特基金会、索尔克先锋奖学金以及埃里克和温迪·施密特基金会的支持。
关于索尔克生物研究所：
揭开生命本身的秘密是索尔克研究所的驱动力。我们由世界级、屡获殊荣的科学家组成的团队在神经科学、癌症研究、衰老、免疫生物学、植物生物学、计算生物学等领域不断拓展知识边界。该研究所由第一种安全有效脊髓灰质炎疫苗的开发者乔纳斯·索尔克创立，是一个独立的非营利性研究组织和建筑地标：刻意规模小、本质上亲密，并且面对任何挑战都无所畏惧。欲了解更多信息。
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