加州大学圣迭戈分校的科学家们开发了一种新的方法来摧毁癌干细胞——这些难以找到的细胞有助于癌症扩散、在治疗后复发并抵抗疗法。研究人员在结肠癌中测试了这种方法，该方法利用人工智能（AI）来识别可以重新编程癌干细胞的治疗方法，最终触发它们自我毁灭。由于该方法仅针对癌细胞而不影响周围组织，因此它可能是比当前治疗方法更安全、更精确的替代方案。研究结果发表在《Cell Reports Medicine》期刊上。
"癌干细胞就像变形者。它们在肿瘤内部玩捉迷藏。就在你以为发现了它们时，它们却消失或改变了身份。这就像在淋浴时试图抓住一块湿肥皂。"
普拉迪普塔·戈什（Pradipta Ghosh）医学博士，该研究的资深作者，加州大学圣迭戈医学院医学和细胞与分子医学教授
为了智胜这些难以捉摸的细胞，研究团队开发了一种名为CANDiT（Cancer Associated Nodes for Differentiation Targeting，癌症相关分化靶向节点）的机器学习工具，该工具可以根据特定肿瘤的独特遗传特征识别新的治疗靶点。该工具的工作原理是从一个单一的关键基因开始，这个基因是健康细胞生长所需的，但在侵袭性癌症中缺失。从那里，该工具识别与初始基因相关的基因网络，建议可以利用这一生化网络将细胞恢复到更健康状态的治疗靶点。
通过从结肠癌中的重要基因CDX2开始，研究人员使用CANDiT快速扫描了4600多个独特人类肿瘤中的整个人类基因组，反映了大型多中心临床试验中典型的遗传多样性。他们的方法发现了一个意想不到的新治疗靶点：一种名为PRKAB1的蛋白质，它帮助细胞应对压力。通过使用一种激活该蛋白质的现有药物，研究人员能够在结肠癌干细胞中恢复CDX2基因的功能。
治疗后，癌干细胞开始表现得更像正常健康细胞，但这还不是全部。
"最让我们惊讶的是，在我们将癌干细胞重新编程为表现像正常细胞后，它们选择了自我毁灭，"加州大学圣迭戈医学院网络医学研究所（iNetMed）精密计算系统网络中心（PreCSN）临时主任、该研究的第一作者萨普塔什·辛哈（Saptarshi Sinha）博士说。
"就好像它们无法没有癌性身份而生存。"
为了展示这种方法的临床潜力，研究人员成功利用加州大学圣迭戈分校的HUMANOID™中心（也属于iNetMed的一部分），在患者来源的类器官中测试了该药物——这些是在实验室中生长的人类肿瘤的微小复制品。这些类器官忠实地保留了真实癌症的结构、行为和生物学特性，使研究人员能够在人体组织中安全有效地测试治疗方法。类器官实验可以简化将治疗方法带入临床试验的过程，因为许多在动物模型中成功的疗法最终在人类中失败。
"这就像是在培养皿中进行临床试验，将时间线从几年压缩到几个月，"同时也是HUMANOID™中心主任的戈什说。"我们在安捷伦卓越中心使用了一整套细胞分析平台，不仅测量药物是否有效，还测量它在到达患者之前如何精确和安全地发挥作用。"
为了探索这种治疗的潜在实际影响并确定谁将从中受益最多，研究人员还开发了一种基因特征——一种可测量的基因激活模式——可用于预测某人对这种疗法的反应程度。通过使用高级计算机模拟临床试验，他们在总计超过2100人的10个独立患者组中测试了这一特征，模拟了大型III期临床试验的多样性。他们发现，使用该药物恢复结肠癌中的CDX2可以将复发和死亡风险降低高达50%。
"这令人欣慰，但并不意外，"辛哈说。"几十年来，癌症的圣杯一直是其干细胞——它们具有弹性、难以捉摸，超出了我们识别或追踪的能力。它们能够智胜每一种治疗方法，即使是最先进的免疫疗法。能够追踪并选择性杀死它们，使我们更接近改写癌症治疗规则。"
研究人员现在正在校园内与其他研究人员合作，继续推进这一成果。这包括化学教授杰里·杨（Jerry Yang）博士，他设计了一种更有效的化合物版本，目标是将其推进临床试验；以及外科教授、加州大学圣迭戈健康外科肿瘤学家迈克尔·布维（Michael Bouvet）医学博士，他正领导努力将CANDiT部署到多种肿瘤类型中，包括胰腺癌、食道癌、胃癌、胆道癌等。
"真正做好这件事需要全村人的努力，我们很幸运拥有能够让我们保持灵活且有影响力的合作伙伴关系，"戈什补充道。
该团队也在更深入地探讨其结果提出的问题：是什么导致癌干细胞自发死亡？破解这一密码可能会解锁一个全新的治疗武器库。
"这不仅仅关乎结肠癌，"戈什说。"CANDiT是一个端到端的人类路线图——我们可以将其应用于任何肿瘤，找到正确的靶点，并最终瞄准那些最难定义、追踪或治疗的细胞。通过不断将小规模类器官洞察与临床中III期规模的人类多样性联系起来，我们可以构建出严谨、可重复且可扩展的发现，同时不会忽视人类疾病的基本要素。这种方法转变临床医学的潜力不仅巨大——而且是不可避免的。"
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