丹麦科学家Lotte Bjerre Knudsen是首个长效GLP-1受体激动剂的共同发明人，该药物被批准用于治疗2型糖尿病和肥胖症。去年，她与哈佛医学院的Joel Habener和洛克菲勒大学生物化学家Svetlana Mojsov一起获得了享有盛誉的拉斯克-狄贝基临床医学研究奖，以表彰他们在发现和发展基于GLP-1的药物方面取得的突破性成就，这些成就彻底改变了肥胖症的治疗方法。Knudsen接受了《印度快报》的采访，谈及她长达三十年的研究之旅，以及GLP-1药物未来的发展前景。
什么是GLP-1？它在体内起什么作用，为什么它成为治疗糖尿病和肥胖症的强大工具？
GLP-1既是一种肠促胰岛素激素，也是一种神经递质。在生理条件下，它在我们进食后由小肠和后脑分泌。它会到达胰腺，在那里帮助通过增加胰岛素和减少胰高血糖素来调节我们的血糖。这就是我们所说的肠促胰岛素效应。这种效应依赖于血糖水平，意味着只有当血糖升高时才会产生效果。
GLP-1还会影响大脑中控制饥饿和饱腹感的中枢，有效地告诉我们已经吃够了，需要停止进食。
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我们知道GLP-1在身体许多器官中都有受体，GLP-1也在这些器官中产生有益的效果，如肾脏、肝脏和心血管系统。GLP-1在胰腺和大脑中的作用对于帮助控制血糖和体重至关重要。
第一次想到GLP-1实际上可以转化为药物是什么时候？是在实验室里还是在某次谈话中，让你觉得这真的可行？
GLP-1的生物学特性一直很好。这可能始于对其在糖尿病中潜力的认识——不仅仅是通过肠促胰岛素效应，还包括胰高血糖素的作用，以及它是葡萄糖依赖性的事实。
几乎在同一时间——回到大约1990年——人们逐渐认识到GLP-1在大脑中也有显著的活性。因此，关于GLP-1在肥胖症中的潜力的早期想法就是在那个时期出现的。
几年后，我们也开始了解它对心血管系统的影响。生物学特性就在那里——而且它不断展开出越来越多有趣的研究领域。但在早些年，最大的挑战在于可药用性（蛋白质结合调节器并产生所需治疗效果的能力）。
当我在90年代初开始研究GLP-1时，我实际上参与了三个失败的项目，然后才找到最终成功的那个。我们在学习过程中经历了多次尝试和三个不同的项目，才找到了有效的方法。
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最终，我开始四处寻找——在我们的环境和公司的持续努力中——有了使用脂肪酸的想法。公司在探索这种方法，但当时完全是未经验证的。尽管如此，我还是决定试一试。
这导致了我们注册的第一个分子——2009年用于治疗糖尿病，2014年用于治疗肥胖症。从那以后，我们不断改进方法，开发出更好的分子。这是一段25年的旅程——从实验室到临床，再回到实验室，然后再向前推进，直到今天。
最大的“成功”时刻是我们最终解决了GLP-1的最大问题：以自然形式存在时，它的作用时间非常短——仅约两分钟。现在，我们已经能够将其延长至160小时。
你提到使用脂肪酸的想法在当时未经验证，但最终却成了突破。为什么选择脂肪酸？是什么让你认为它们能解决GLP-1的可药用性挑战？
天然GLP-1之所以寿命如此短暂，是因为它被代谢酶DPP-4分解，并被肾脏清除。我们使用的技术称为脂肪酸酰化。我们率先开展了这项技术，但现在它已被更广泛地使用。
GLP-1药物如何工作。基本概念是你将一个脂肪酸附着在你的药物分子上，在这种情况下是GLP-1。这样可以让药物通过脂肪酸结合一种叫做白蛋白的天然蛋白质。白蛋白是一种在全身运输各种物质（包括脂肪酸）中起关键作用的蛋白质。
通过与白蛋白结合，你可以保护药物不被降解，不被肾脏清除，并确保它能够到达全身各个器官中存在的GLP-1受体。我们已经有了一些关于探索这种脂肪酸酰化技术的经验，我有信心我们也可以利用这项技术解决GLP-1的可药用性问题。
将GLP-1活性从仅仅两分钟延长到最多160小时是一个巨大的飞跃——这意味着药物在体内如何发挥作用及其对患者的影响？
在我们进食后，会发生很多事情。我们需要在胰腺中发生一些事情来帮助调节血糖，在大脑中发生一些事情来告诉我们停止进食等等。GLP-1在其中发挥了重要作用，尽管它并不是涉及这些过程的唯一激素。
但在生理条件下，GLP-1只起作用几分钟，所以当你吃完一顿饭后，GLP-1自然分泌出来，会产生即时效果，大概持续30分钟。
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通过创造一种每天24小时都有效的GLP-1类似物，无论是每日或每周一次给药，我们都能确保其有持续的效果。
所以，如果你患有2型糖尿病，它可以帮助你在一天24小时内调节血糖。如果你患有肥胖症，它可以帮助你在全天控制饥饿感和饮食。如果你有心血管疾病风险，它可以持续帮助减轻炎症，降低血压和某些血脂。
而这些疾病经常重叠，因此对许多人来说，GLP-1的几个效果都会是有益的。
在这25年的旅程中，最艰难的时刻是什么时候？有没有哪一天、哪个结果或哪次对话真正让你意识到——我们做到了？
其实没有——因为总是有前进的道路。当你制造药品时，需要时间。你必须解决很多问题。有多项任务：有发明，有特定的分子，然后你要想办法制造它，设计临床计划，毒理学计划。你可能会遇到意想不到的问题，你必须解决它们。
因此，我不记得有任何一天，我觉得“哦天啊，我们做到了”。当然，这个过程伴随着很多挑战，但这正是当你制造药品时的样子——尤其是当你提出全新的东西时。自然而然会有更多的障碍。
我们是第一个解决GLP-1可药用性问题的人。我们在2014年首次获得肥胖症治疗的批准——当时没有人从事这方面的工作。我们也是第一个在2016年申请GLP-1心血管适应症的人，我们仍然是唯一一家进行了肾脏结局试验的公司。我们是第一个探索肝脏结局的人，目前我们是唯一一家在阿尔茨海默病中测试GLP-1的人。
Semaglutide最初是为了2型糖尿病设计的，但它最终也改变了减肥治疗——这是很少有人预见到的事情。对你而言，这一转变是从什么时候开始的？
事实上，在我们公司的情况下并非如此，尽管其他公司可能是这样的。我们同时为糖尿病和肥胖症开发了它。早在2001年，我们就进行了第一次以减肥为主要终点的临床试验。
由于我们有双重关注点，我们最终了解到，在没有糖尿病的人群中，你实际上会减掉更多的体重。事实上，没有糖尿病的人比有糖尿病的人减掉的体重大约是两倍。
如果我们没有这么做，我认为GLP-1永远不会被开发用于治疗肥胖症。如果人们只看了糖尿病的临床试验，他们就会看到体重减轻了仅仅2-3公斤——这并不那么令人信服。当然，与体重增加相比，这很有帮助，但这远远不足以获得肥胖症治疗的批准。
因此，semaglutide主要为糖尿病开发的说法并不正确。确实，它首先获批用于糖尿病，但肥胖症试验仅在几年后就紧随其后。
而且由于早期的关注——以及我们花了20年与医生谈论肥胖症——我们能够在2015年就开始设计SELECT试验。那时我们开始认识到GLP-1对炎症的独立影响，这是心血管疾病的关鍵机制。
这项试验确实是具有里程碑意义的。以前从未有人证明过药理诱导的体重减轻也能带来心血管益处——而这只是通过semaglutide实现的。
为什么这是一个里程碑？
这是个里程碑因为它完全新颖。这也是一个里程碑，因为它改变了我们看待肥胖治疗的方式。这不仅仅是关于减肥——而是关于心血管益处。实际上，死亡人数减少，心脏病发作人数减少，中风人数减少，这产生了深远的影响。
这也改变了对疾病本身的认知。现在我们知道，你不仅可以降低一个人的体重，还可以以一种根本不同于以往的方式来实现这一点——因为许多旧的肥胖药物实际上增加了心血管风险或带有精神疾病或自杀副作用。
GLP-1的出现表明大脑和肠道是紧密相连的。事实上，我们听到“肠道是新的大脑”。你怎么看？
我会稍作不同地表达，因为我是一名药理学家。人们经常谈到肠脑轴，我更多地将其视为一个生理概念。对我而言，GLP-1对许多不同的器官都有影响。
在生理条件下，GLP-1从肠道或后脑分泌。在这种情况下，你会看到GLP-1的小峰值。我们在药理学中所做的是创建稳定的高水平GLP-1——这会影响各种器官。它作用于胰腺以治疗糖尿病；它作用于大脑，使人感到更饱足，不那么饿，改变他们的饮食方式；它作用于肠道以减少炎症；它还对心脏、肾脏和其他大脑区域有影响。
所以我更把它看作是多器官效应——不仅仅是肠道-大脑连接。我们现在了解了它如何以健康、有益的方式影响各种器官。
GLP-1研究接下来会往哪里发展？特别是针对阿尔茨海默病？
目前，GLP-1的重点是阿尔茨海默病。经过多年的思考，我们意识到需要进行大规模试验才能证明它是否真的有效。这正是我们现在正在进行的工作，预计今年下半年就能得到结果。
在此之前，很难说任何确定的话，因为在阿尔茨海默病中进行试验极其困难。几十年来进展甚微，因此这对阿尔茨海默病研究来说是一个全新的概念。
我们还需要耐心等待一段时间，看看它是否真的有效。我们的假设集中在GLP-1对大脑的其他影响，特别是它能够减少炎症。这在阿尔茨海默病中尚未完全探索过的机制。这与传统的靶向淀粉样蛋白（形成斑块影响神经元功能并导致认知下降的蛋白质）和tau（干扰神经元内部运输系统并影响细胞间通讯的蛋白质）的方法截然不同。我们正在探索GLP-1在阿尔茨海默病患者中的代谢影响。
GLP-1在脑部疾病中的科学假说是什么？它实际上是如何在大脑中起作用的？
核心假设是大脑中的炎症。炎症是许多疾病中最先发生的病理过程之一。在组织层面，由遗传、环境或其他因素触发的不同病理刺激会引起变化。通常，这是细胞感知到异常的第一个迹象。
您会在其他条件中看到类似的模式。例如，在糖尿病中，胰腺功能不正常。在肥胖人群中，某些神经元变得不平衡，这可能会影响行为，比如吃得更多或做出不太健康的饮食选择。在神经系统疾病中，脑细胞的炎症会导致这些细胞功能的失衡。
这就是GLP-1的介入之处。我们的想法是看看GLP-1是否能帮助纠正这种失衡。它作用于许多不同的途径，我们知道大脑中有GLP-1受体。这些受体——即GLP-1结合的分子靶点——为我们提供了一种在细胞层面上影响大脑功能的方法。
在这个阶段，我们对GLP-1治疗的长期副作用了解多少——和不了解什么？
重要的是要说明所有药物都可能存在副作用。这是处方药，开始使用处方药的决定应始终在与您的医生密切协商下做出。
对于所有的GLP-1受体激动剂，最常见的不良事件是胃肠道反应，通常是轻微至中度且短暂的。
但GLP-1是一类描述良好的药物。GLP-1药物用于治疗2型糖尿病已有大约20年，用于治疗肥胖症大约有10年。我们的第一种用于2型糖尿病的GLP-1受体激动剂在15年前推出。
Semaglutide已经在强大的临床开发项目中进行了研究，超过52,000人接受过该药物治疗，数百万人在现实世界中使用过这些产品。
Lotte Bjerre Knudsen是丹麦制药巨头诺和诺德公司的研究首席科学顾问，也是该公司在GLP-1受体激动剂领域研究和开发背后的驱动力，这一领域已有超过30年的研究历史。 Kaunain Sheriff M是《印度快报》的全国健康编辑
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