根据礼来公司（Lilly）的最新公告，美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了对donanemab (Kisunla) 标签的更新，这是一种获批用于早期阿尔茨海默病（AD）治疗的药物。新标签包括了一个推荐的滴定给药方案，可能会降低与淀粉样蛋白相关的影像学异常（ARIA）的风险。
Donanemab是一种靶向淀粉样蛋白的治疗方法，在2024年获得了批准，适用于经确认有淀粉样蛋白病理特征的轻度痴呆阶段早期AD患者。当时推荐的剂量为700毫克，每四周一次静脉输注，持续约30分钟，前三个剂量后调整为1400毫克每四周一次。而在最新的标签更新中，新的推荐给药方案更为渐进，同时仍保留药物对淀粉样斑块清除和磷酸化tau蛋白217(p-tau)减少的效果。
TRAILBLAZER-ALZ 6研究（NCT05738486）是一项双盲、正在进行的3b期研究，比较了标准的donanemab给药方案与其他三种替代给药方案，成为此次标签更新的基础。在这项研究中，修改后的滴定组在24周时达到了其主要终点——与标准给药组相比，ARIA-Edema（ARIA-E）的相对风险降低（RRR）。总体上，修改后的滴定组ARIA-E发生率为13.7%，而标准组为23.7%。这一比率在52周时仍然保持稳定。
“我们相信这次Kisunla的标签更新将大大帮助医疗专业人士评估适合患者的治疗选择，” 礼来公司全球及美国阿尔茨海默病医学事务副总裁兼医学博士Brandy Matthews说道。“这次更新突出了我们对患者安全和推进阿尔茨海默病治疗的坚定承诺，通过潜在地减轻ARIA-E的风险。”
在TRAILBLAZER-ALZ 6研究中，四个治疗组的donanemab剂量和给药频率各不相同，但在第16周时总暴露量相同。总体而言，在24周时标准组（n=208）、修改滴定组（n=212）、跳过剂量组（n=210）和Cmax组（n=213）的ARIA-E发生率分别为23.7%、13.7%、18.6%和18.3%；到52周时则分别为24.2%、15.6%、18.6%和18.8%。值得注意的是，只有修改滴定组满足主要目标，具有后验风险降低，且有94.1%的概率RRR至少为20%。
修改后的滴定组还在24周时达到了改善ARIA-E严重程度的次要结果。试验显示，放射学上ARIA-E的严重程度在修改滴定组显著降低（P=0.011），在第24周时86.3%的参与者未出现ARIA-E，而标准组为76.3%，并且没有观察到严重事件。
当评估载脂蛋白（APOE）ε4基因型的影响时，无论基因型如何，修改滴定组中的ARIA-E发生率都低于标准组。在那些纯合于APOE ε4的个体中，ARIA-E发生率差异最大，标准组为57.1%，而修改组为19.0%。总体来说，标准组纯合子、杂合子和非携带者的症状性ARIA-E发生率分别为4.8%、8.0%和0%，而修改滴定组则分别为0%、3.5%和2.7%。
“这种更新的给药策略对于患者及其护理团队来说是一个重要的进步，”埃尔利·李（Elly Lee）医生说道，他是欧文临床研究中心的首席医疗官和主要研究员。“通过显著降低ARIA-E的风险，我们可以为患者和护理团队提供更大的信心，同时保持Kisunla减少淀粉样蛋白的能力。”
在TRAILBLAZER-ALZ 6研究中，修改后的滴定组在降低淀粉样斑块水平和血浆p-tau217方面依然有效。在24周时，标准组淀粉样蛋白减少的调整平均变化为58.8 CL，而修改滴定组为56.3 CL（SE, 1.7）。在24周时，标准组和修改滴定组的血浆p-tau217水平均从基线显著下降，分别为0.136（±0.012）和0.145（±0.012）。
Donanemab于2023年的批准基于TRAILBLAZER-ALZ-2试验（NCT04437511）的结果，这是一项大规模、双盲、安慰剂对照试验，涉及1736名接受donanemab或安慰剂治疗长达72周的早期AD患者。这项研究使用最初的批准剂量方案，结果显示接受药物治疗的患者中有24%出现了ARIA-E，尽管大多数事件在放射学上都是轻度至中度的。就时间而言，大多数病例在接受最多三次donanemab输注后首次出现ARIA-E（58%）。
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