分子生物学的一个核心问题是，细胞如何在反复分裂过程中保护染色体免受损伤。这一保护过程的核心是一种名为端粒酶的酶。如今，一个国际研究团队已绘制出酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）中端粒酶的三维结构，酿酒酵母是遗传学中广泛使用的模式生物。
利用尖端技术，科学家们以前所未有的细节观察到了这种复杂酶的结构，发现了可能解释其功能机制的意外特征。
这一重大发现是蒙特利尔大学生物化学与分子医学系教授帕斯卡·沙特朗（Pascal Chartrand）与舍布鲁克大学及英国MRC分子生物学实验室的研究人员国际合作的结果。他们的研究成果近期发表在《科学》杂志上。
防止细胞衰老
端粒酶是一种作用于端粒的酶。端粒是染色体末端由重复DNA序列组成的保护帽，可防止染色体降解并维持基因组稳定性。
随着细胞反复分裂，端粒逐渐缩短。当端粒过短时，细胞停止分裂——这一过程被称为细胞衰老。这种逐渐缩短发生在人体大多数细胞中，并导致组织自然衰老。然而，在胚胎发育过程中以及某些细胞（如生殖细胞、干细胞和部分免疫细胞）中，需要抵消端粒缩短以延缓衰老。
端粒酶登场：它延长端粒，使这些细胞能够进行更多轮分裂，同时保持染色体完整性。
在大多数体细胞中，端粒酶处于失活状态或仅以极低水平存在。然而，在癌症中，该酶被异常重新激活，使细胞能够无限分裂——这一现象被称为细胞永生化。研究表明，约90%的癌细胞中端粒酶被重新激活。
因此，理解端粒酶的工作机制对于理解人类衰老和癌症背后的机制至关重要。
令人惊讶的分子结构
在绘制酵母端粒酶的三维结构时，沙特朗及其团队做出了一些意想不到的发现。例如，他们识别出一种所谓的锌指结构，这是一种常见于能够结合DNA或RNA的蛋白质中的重复结构模式，但此前从未在端粒酶中观察到。
“我们的研究表明，这种锌指结构结合了端粒酶RNA的一部分，从而刺激了酶的活性，”沙特朗解释道。“为了验证这一假设，我们对该结构模式进行了突变，结果端粒酶活性几乎完全消失，这证实了该结构对酶功能的重要性。”
研究人员还发现，一种名为Est3的蛋白质充当分子支架，连接端粒酶的各种组分，确保结构完整性。“Est3蛋白对于端粒酶在细胞中保持活性至关重要，”沙特朗说。Est3的这一功能此前是未知的。
新的癌症疗法？
沙特朗认为，这些发现可能对生物医学研究产生重大影响。通过识别端粒酶功能所必需的元素——特别是跨物种保守的蛋白质相互作用——科学家可以更好地确定哪些元素是关键。
“这些关键元素可能成为未来旨在调节端粒酶活性的疗法的靶点，”沙特朗说。“这可能带来更好的端粒病治疗方法，端粒病是一类由端粒功能障碍引起的罕见疾病，更不用说某些癌症了。它还可能开辟减缓组织衰老影响的方法。”
近原子分辨率
这些发现得益于一种名为冷冻电镜的尖端技术。与X射线晶体学和核磁共振等传统方法不同，这种方法使科学家能够以极高分辨率观察像端粒酶这样的大型分子复合物。
沙特朗及其团队首先纯化了端粒酶复合物，并在极低温度下（因此称为“冷冻”）使用电子显微镜对其进行成像。然后，他们使用专用软件将从不同角度拍摄的数百万张图像组合起来，重建其三维结构。
该技术实现了几个埃（1 Å = 0.0000001毫米）量级的近原子分辨率，产生了非凡的细节水平，揭示了酶内蛋白质和RNA的精确排列。
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