戒酒药物双硫仑（DSF）可能有助于中断由严重创伤引发的失控性细胞死亡和炎症反应，根据匹兹堡大学医学院外科科学家的研究结果。该团队基于对人类患者的观察并在小鼠中进行测试的新报告还表明，这种治疗在女性中可能特别有效。
研究结果表明，抑制GSDMD蛋白可能为限制创伤后的过度炎症和死亡率提供策略，并可能开发出在创伤后几小时内给予的疗法，以短路进一步的组织损伤，显著提高生存率并缩短住院时间。
“我们有数十种用于自身免疫疾病的药物，数百种用于癌症的药物——但几乎没有针对创伤的药物，而创伤是年轻人的主要死因，”匹兹堡大学外科教授兼系主任蒂莫西·比利亚尔博士说。“我们的研究正在引领一种精准医学、生物标志物为基础的方法来处理创伤，这可能导致器官损伤减少，使患者能够更早离开重症监护室，更快进入康复阶段，回归正常生活。”
比利亚尔是该团队在《科学转化医学》杂志上发表的论文的资深作者，题为“GSDMD驱动创伤伴出血后的系统风暴和死亡率，在生物学上的女性比男性更明显”。文中写道：“总之，这项研究揭示了严重损伤后细胞分子释放的复杂性，阐明了GSDMD在此过程中的核心作用。”
在之前的研究中，比利亚尔及其同事分析了不同生物过程之间的相互作用，发现严重出血和创伤患者会出现快速且大量的细胞内容物释放。“我们之前对人类损伤反应的多组学分析显示，休克性出血和组织创伤患者早期会有大量细胞成分释放到循环中，”他们写道。随后，身体会将免疫细胞不仅送往受伤部位，还会送往未受伤的器官和组织。虽然在轻微损伤或感染时这种过程可能是有益的，但在严重创伤中，它可能导致进一步的损伤，如器官衰竭和脑肿胀。“严重的损伤伴随休克性出血会触发早期细胞成分释放到循环中，称为系统风暴，”他们继续写道。“系统风暴驱动全身炎症反应，并与增加的死亡率相关。”
他们的先前分析表明，这种释放模式涉及被动和主动过程。广泛的细胞内容物释放可以通过被动过程（如坏死）或通过主动裂解程序性细胞死亡（PCD）机制（包括坏死性凋亡、焦亡、PANoptosis或铁死亡）发生，作者指出。尽管细胞成分释放的程度与损伤程度和患者预后相关，但团队进一步指出，“防止细胞成分在创伤管理早期释放的策略仍然很大程度上未被探索，受限于对释放模式所涉及过程的了解不足。”
为了进一步探索这种对严重损伤的反常反应，并在其人类创伤研究的基础上进一步推进，比利亚尔及其团队转向了一种经过充分表征的小鼠模型，即休克性出血伴有组织创伤（HS/T）模型，以模拟人类中的细胞成分释放模式。然而，研究人员做了一些不寻常的事情，他们在实验中包括了雌性小鼠。历史上，雄性小鼠在医学研究中比雌性小鼠更受欢迎，因为担心激素波动会影响结果。
“如果我们想了解在人类中发现的发现是否有治疗角度，我们需要将其以一种专注的方式回溯到动物模型，”比利亚尔说，他也是UPMC的首席科学官。“我们知道女性和男性对创伤的反应不同。因此，要理解人类的反应，我们的动物模型需要包括雄性和雌性。”
这些小鼠接受了四种不同的药物治疗，每种药物都抑制了四种不同的程序性细胞死亡类型之一。所有这些药物都部分逆转了创伤后的失控性细胞死亡和炎症，但最大的逆转涉及阻断GSDMD，这是一种通过在细胞膜上打开孔洞来触发焦亡细胞死亡的分子，导致细胞内容物溢出并促进炎症。团队用来抑制GSDMD的药物双硫仑已获FDA批准用于治疗酒精使用障碍。
研究人员还发现，缺乏GSDMD的小鼠（Gsdmd-/-小鼠）也表现出较轻的创伤反应，进一步支持了阻断GSDMD和抑制焦亡细胞死亡是改善结果的关键。他们指出：“我们认为，GSDMD缺失或抑制的保护作用是由于抑制了细胞成分释放到细胞外环境的结果。”“GSDMD可能是严重创伤伴休克性出血系统反应中的一个中心节点，通过其在孔形成中的作用激活炎症和凝血。”
有趣的是，尽管抑制GSDMD在雄性和雌性小鼠中都改善了恢复和生存，但在雌性小鼠中的益处更大。研究人员指出：“GSDMD缺失和GSDMD抑制剂双硫仑都在小鼠中改善了休克性出血伴组织创伤后的血流动力学稳定性和生存率，这些效果在雌性中更为明显。”比利亚尔补充道：“男性和女性之间的差异非常显著。这意味着，在精准医学方法处理创伤时，我们可以给女性使用GSDMD抑制剂，而给男性使用不同的药物或药物组合。”
注意到研究的局限性，团队总结道：“……这项研究揭示了严重损伤后细胞分子释放的复杂性，阐明了GSDMD在此过程中的核心作用……澄清男性和女性之间的分子基础需要进一步的研究；然而，两性都受益于DFS治疗，支持进一步开发GSDMD作为严重损伤伴休克患者复苏的治疗靶点。”
下一步可能会涉及大型动物试验，随后可能进行人体临床试验，以进一步确定谁将从这种治疗中受益最多。同时，下一代药物可以开发出来，以更选择性地靶向GSDMD并最小化潜在副作用，比利亚尔说。
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