贝勒医学院、马萨诸塞大学陈医学院和辛辛那提儿童医院医学中心的一个研究团队开发了一种新的治疗方法，可能会改变阿拉吉尔综合征患者的前景。这种疾病影响多个器官，包括肝脏，常常导致肝衰竭。
目前，除了肝移植外，该病尚无明确的治疗方法。但该团队在《胃肠病学》杂志上发表的研究表明，在小鼠模型中，单次注射基因治疗可以显著改善肝脏健康和胆管发育，即使在肝脏损伤已经开始的情况下也是如此。
“阿拉吉尔综合征是一种遗传性疾病，影响约每30,000人中的1人。该病的特点是胆管数量显著减少，”贝勒医学院分子和人类遗传学教授、通讯作者Hamed Jafar-Nejad博士说。“因此，胆汁从肝脏流出受阻或减慢，导致胆汁积聚，最终造成肝脏损伤。目前的治疗方法主要集中在延缓疾病进展。”
恢复阿拉吉尔综合征功能性胆道系统的唯一选择是肝移植，但这伴随着巨大的风险、漫长的等待时间和终生服用抗排斥药物的需求。这使得寻找新的治疗方法变得尤为迫切。
在当前的研究中，研究人员专注于一个名为Sox4的基因。据报道，Sox4与另一个名为Sox9的基因协同作用，促进胆管发育，这意味着抑制Sox4可能会恶化小鼠模型的症状。然而，出乎意料的是，他们发现降低肝脏中Sox4的水平反而改善了小鼠模型中的胆管形成。
这一发现促使研究团队分析基因表达数据，并发现该基因在阿拉吉尔综合征的小鼠模型和患者肝脏中的表达增加。
一种针对肝细胞的新治疗方法
“我们使用腺相关病毒基因治疗将一个小RNA分子递送到小鼠肝细胞中，以沉默Sox4基因，”Jafar-Nejad实验室的研究生、第一作者Duncan Fox说。“我们很高兴地看到，一次剂量的治疗就能促进更多功能性胆管的形成，减少肝脏纤维化和炎症，并改善成年后的整体肝脏结构和功能。这表明重复治疗可能不需要维持长期效果。”
“重要的是，这种治疗在肝脏损伤已经出现后仍然有效。这表明治疗不仅能够预防问题，还能帮助逆转问题。这种治疗对健康小鼠没有造成任何伤害，表明它可能适合更广泛的应用，”Fox说。
这项研究是寻找阿拉吉尔综合征治愈方法的重要一步。更多的研究正在进行中，包括安全性研究和了解这种治疗在分子水平上的作用机制，最终将在临床试验中测试这种有前途的治疗方法的有效性。“我们多年来一直在研究阿拉吉尔综合征。我们的研究指出，单次基因治疗注射有可能在小鼠模型中恢复胆道系统和肝脏功能。这表明类似策略可能有助于阿拉吉尔综合征患者避免移植，显著改善他们的生活，”Jafar-Nejad说。
其他参与这项工作的贡献者包括Jun Xie、Jennifer L. Burwinkel、Josh M. Adams、Kashish Chetal、Marzieh Keivandarian、Yaniv Faingelernt、Sanjay Subramanian、Mario F. Lopez、Anna L. Peters、Nathan Salomonis、Neda Zarrin-Khameh、Guangping Gao和Stacey S. Huppert。这些作者隶属于以下一个或多个机构：贝勒医学院、马萨诸塞大学陈医学院和辛辛那提儿童医院医学中心。
这项研究得到了贝勒医学院分子和人类遗传学系的资金支持；来自美国国立卫生研究院的培训拨款T32 GM08307和研究拨款R01 DK132751和R01 NS076991。进一步的支持来自辛辛那提儿科细胞图谱中心 - CCHMC ARC、BCM IDDRC神经可视化核心（U54 HD083092）以及辛辛那提消化疾病研究中心的基因分析和综合形态学核心（P30 DK078392）。
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