华盛顿大学大卫·贝克实验室的研究人员从零开始设计了一种抗体，以中和艰难梭菌产生的致命毒素。[Ian Haydon]
“如果没有蛋白质，生命就无法存在。我们现在能够预测蛋白质结构并自行设计蛋白质，这将给人类带来最大的益处。”——2024年诺贝尔化学奖公告
“这肯定会成功，”Nabla Bio公司的首席执行官Surge Biswas博士在被问及从头设计抗体的未来前景时说。“通过生成方法，我们将能够直接提示模型并说，‘我想要在这个特定位置结合这个目标的这种特定构象’，然后生成满足这些约束条件的设计。”
对于药物发现领域来说，其成功率仅为10%，因此对任何感兴趣的疾病靶点进行精确治疗设计仍然是一个崇高的梦想。然而，越来越多的生物技术公司认为，人工智能可以为这一挑战提供答案。随着用于蛋白质设计的人工智能的兴起，这一观点得到了进一步的支持，这也使大卫·贝克博士（华盛顿大学/霍华德·休斯医学研究所）获得了2024年诺贝尔化学奖。
与传统的抗体开发流程相比，后者受限于缓慢且低命中率的实验方法，如动物免疫和随机库筛选，从头设计的抗体则是在没有参考已知结合物的情况下计算生成的。理论上，从头设计解锁了大量不可成药靶点的访问权限，同时通过计算机调整治疗特性来加快药物发现时间线。然而，在没有庞大蛋白质空间地图的情况下掌握原子精度仍然是一项正在发展的技术。
Nabla是一家基于人工智能的治疗初创公司，由哈佛医学院教授、著名遗传学家乔治·丘奇博士的实验室分拆出来。丘奇博士以其丰富的创业精神孕育了数十家开创性的生物技术公司，包括eGenesis（猪到人器官移植的先驱）和Colossal Biosciences（以去灭绝倡议而闻名）。
这家位于波士顿的公司开发了一个集成的人工智能和实验平台，用于设计针对特别具有挑战性的疾病靶点的从头抗体，最初的重点是跨膜蛋白，如G蛋白偶联受体（GPCRs），这是人类基因组编码的最大蛋白质家族。GPCRs约占药物靶点的三分之一，但由于它们可接触区域几乎不突出于细胞膜外，因此非常难以靶向。此外，GPCR家族的相似性使得药物选择性具有挑战性，并可能导致脱靶效应。
去年11月，Nabla在其网站上发布的一篇预印本中，展示了其生成式人工智能平台Joint Atomic Modeling (JAM) 提出的一些从头候选抗体，其中包括该公司描述的“首个完全计算设计的抗体”，用于CXCR7，这是一种与许多癌症相关的GPCR，包括晚期前列腺癌。
六个月后，JAM更进一步，通过应用语言建模中使用的技术，即“测试时缩放”和“上下文学习”，将命中率提高到超过700个CXCR7结合抗体，其中348个显示出激活功能。结果记录在后续预印本中。
回到贝克实验室，今年2月在bioRxiv上发布的一篇预印本在原子精度方面取得了技术进步，通过构建抗体环，这是负责结合的关键区域，由于其灵活性历来是一个具有挑战性的设计目标。利用更新版的从头蛋白质设计模型RFdiffusion，这项工作成功设计并验证了两种疾病相关靶点的抗体结合构象：血凝素（流感病毒表面的关键蛋白质）和艰难梭菌产生的强效毒素。
尽管RFdiffusion抗体仅作为结构生物学的概念验证，而不是为了推进临床，贝克实验室的博士后研究员Rob Ragotte强调，早期展示从头技术对社区来说是强大的。
“在我博士期间从事疟疾疫苗设计的抗体抗原结构工作时，选择疟疾蛋白上的一个位点并在计算机上设计抗体的想法完全是天方夜谭，”Ragotte告诉GEN Edge。“现在我们可以从零开始设计，即使设计未能进入临床，这也是有影响力的。”
这不是从头设计
在贝克和2024年诺贝尔奖得主们在斯德哥尔摩接受奖项两个月后，两家人工智能公司Absci和Generate: Biomedicines因涉嫌其从头设计管道仅生产了过度炒作的“重新设计”的现有抗体而受到质疑。一些批评者甚至公开质疑从头设计技术是否可能实现。
对于Absci来说，批评集中在他们2023年1月在bioRxiv上发布的预印本上，该预印本描述了人表皮生长因子受体2（HER2）的从头抗体设计，这是一种与乳腺癌相关的蛋白质。根据公司的新闻稿，这些“从头”抗体正处于“一键交付”治疗剂的道路上。
包括Biswas在内的几位专家反驳说，这些设计不符合从头标准。
“我通常不会理会这些东西，但这太过分了，”Biswas在推特上发帖（当时还不是X）。他指出，预印本中报告的400,000个抗体设计都是基于现有的HER2抗体曲妥珠单抗。
对此，Absci的首席执行官Sean McClain表示，他的团队相信在该领域分享科学工作，并希望尽可能透明。McClain在接受GEN Edge采访时说，“从头”的定义在预印本中“明确说明”。
McClain在20岁时从亚利桑那大学毕业，创立了Absci，愿景是建立一家能够扩展的技术公司。自2021年上市以来，这家总部位于温哥华的公司现在将其平台指向人工智能引导的生物制剂设计，并与几家知名生物技术公司建立了抗体设计合作伙伴关系，包括阿斯利康和Twist Bioscience。
Absci的首席人工智能官Amaro Taylor-Weiner博士表示，像Absci这样愿意发布专有数据的公司应该受到欢迎。他强调，预印本的一个亮点是发布了抗体序列，这支持了该领域的其他人在一个大多数数据仍被锁住的行业环境中对其方法进行基准测试。
Taylor-Weiner还表示，Absci的从头平台“随着时间的推移不断发展”。在与加州理工学院（Caltech）研究人员的持续合作中，Absci正在追求针对HIV gp120蛋白“火山口”区域的抗体靶向，gp120是一种存在于HIV-1病毒表面的关键糖蛋白，对于其进入宿主细胞至关重要，目前尚无已知的抗体结合物。在12月的新闻稿中，Absci宣布初步数据显示这些抗体设计显示出选择性结合，但需要进一步的实验研究来确认结构保真度和表位特异性。
对于Generate: Biomedicines，批评者指出，该公司的SARS-CoV-2抗体候选药物GB-0669仅“与现有抗体有几个突变之差”，并未达到该公司网站上承诺的“按需生成药物”和“发明新抗体”的目标。
成立于2018年的Flagship Pioneering公司已经筹集了超过7.5亿美元，以支持其生成式AI治疗蛋白质设计的使命。Generate还参与了一些值得注意的合作，最近与诺华达成了一项开发多种未指定疾病领域的蛋白质治疗剂的合作，潜在价值超过10亿美元。
据Generate的首席技术官兼联合创始人Gevorg Grigoryan博士介绍，该公司利用两个生成式AI技术栈：一个是由现有分子引导的优化栈，另一个是从头设计蛋白质的第二层。
GB-0669是通过生成式优化设计的，这是一种机器学习模型通过起始点（如针对治疗靶点的现有结合物）进行条件化的方法。条件化产生了一大批序列，使研究人员能够计算学习周围的功能景观，并迅速优化临床药物特性，例如改进SARS-CoV-2中和作用以提高耐药性屏障。
Grigoryan表示，Generate当前的工作流程可以在几周内完成优化轮次。平均而言，三轮设计优化足以达到所需标准。
“我们一直对我们所有的利益相关者、投资者和合作伙伴都非常清楚，哪些来自从头设计，哪些来自优化，”Grigoryan告诉GEN Edge。他补充说，公司的从头分子在进入临床方面“进展较早”。
2023年发表在《自然》杂志上的Chroma，Generate的从头蛋白质设计扩散模型，被证明可以从头预测具有多样蛋白质几何形状的结构，并且可以进行实验验证。尽管这项工作距离精确的治疗靶向还很远，但贝克本人表示，Chroma“很可能被改编为设计新的蛋白质、肽和小分子相互作用，正如RFdiffusion所展示的那样。”
Generate的研发执行副总裁Alex Snyder博士表示，有许多临床需求可以通过生成式优化比传统方法更快、更有效地解决。尽管团队使用了天然存在的抗体作为起点，但它并不是药物。设计需要改进，延长半衰期，进行测试，并确保安全。
“我认为候选人是否是从头设计并不重要。关键是我们需要开发一种能够完成这项任务的药物，”她在接受GEN Edge采访时说。“关于优化与从头设计的争论很有意思，但我们应该在临床问题需要时使用从头设计。”
Generate暂停了GB-0669项目进入II期试验，批评者认为这表明该候选药物缺乏实用性。对此，Snyder解释说，最初的意图是在暴露前预防设置中开发抗体。团队现在正在转向考虑在治疗环境中使用该候选药物，同时评估该计划如何适应当今的商业格局。
淘汰优化？
通过使用已知蛋白质的现有信息来指导设计，优化本质上是一个比从头设计“更容易”解决的问题。毕竟，许多人宁愿有一张地图，也不愿在一个未知的城市中迷失方向。
虽然不是一个新概念，Ragotte表示优化方法仍然非常强大。例如，定向进化，它将自然选择的终极优化算法应用于工程蛋白质以完成所需任务，使加州理工学院的化学工程、生物工程和生物化学教授Frances Arnold博士获得了2018年诺贝尔化学奖。
进化也是现代蛋白质语言模型的基础，其中一些模型已将其机器学习能力用于指导抗体进化和其他应用，如生成CRISPR工具。
“有一个非常有力的观点认为，优化天然蛋白质是更好的方法，”Ragotte告诉GEN Edge。“这些都是完全有价值和可行的方法，而且在许多情况下可以一起使用。”
Biswas补充说，许多关键药物靶点在公共数据库中都有详细的记录，例如蛋白质数据库，这些信息仍然应该被利用来推动治疗项目的进展。
“如果模型因为在训练数据中存在目标而表现更好，但你仍然能够利用这些信息来发现新的抗体，那么这是公平的游戏。你应该利用这些信息，”Biswas告诉GEN Edge。
当Generate七年前成立时，Grigoryan表示，将人工智能生成的蛋白质放入人体中“有点疯狂”。对于一家需要评估如何推出新技术并减轻不同风险的初创公司来说，应用生成式优化是一个“战略选择”，提供了更快的途径来获得令人鼓舞的临床数据，从而使社会大众相信投资于基于人工智能的药物发现。
在这方面，Ragotte强调学术研究要对科学界负责，其中“是否进行从头设计”的方法声明对于推动科学发展至关重要。相反，如果一家生物技术公司制造了一种有影响力的新型药物，那么从患者和投资者的角度来看，底层的细节可能并不那么重要。
面对“从头设计可能不可能”的担忧，Profluent的首席执行官Ali Madani博士插话道，有时术语可能并不完全正确或走得有些过头，但这并不意味着我们不会到达那里。
“主要的一点是，我们在不断进步，打开了新的可能性，”Madani在接受GEN Edge采访时说。“诺贝尔奖是实至名归的，但这不是终点。我们还没有达到轨迹上的极限。”
“我们的原始预印本引发的讨论表明这是一个重要的领域。在处理困难和具有挑战性的问题时，会有激烈的讨论，我们欢迎这一点，”McClain称。“我们接受反馈，因为我们对这个领域充满热情，并知道它可以解锁什么。”
超越“是不是从头设计”的争论，共同的使命是利用整个科学工具箱，更快地将更好的治疗药物带给患者。虽然今天的早期从头设计技术开始走向临床影响，但一个一致的声音贯穿始终——这肯定会成功。
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