轻度甲状腺眼病的治疗
轻度甲状腺眼病(TED)通常采用密切监测或硒补充治疗（特别是在缺硒地区）。硒被认为通过整合到含硒半胱氨酸的蛋白质中发挥抗氧化和免疫调节作用而产生益处。
硒补充疗法已在多项格雷夫斯病(GD)试验中进行评估，但其在TED中的应用主要基于2011年一项针对159名TED患者的随机对照试验(RCT)。该试验将亚硒酸钠（每日两次，每次100 µg）与安慰剂进行对比。治疗6个月和12个月后，亚硒酸钠组在患者生活质量、临床活动评分(CAS)、眼睑开度和软组织症状方面均显著优于安慰剂组。未报告药物相关不良事件(AEs)。
在缺硒地区，轻度TED管理通常推荐为期6个月的亚硒酸钠治疗方案（每日两次，每次100 μg；或每日一次100 μg硒代蛋氨酸）。
中重度疾病的一线治疗方案
中重度TED的治疗一线方案包括系统性糖皮质激素(GCs；单用或联合霉酚酸酯)、放射治疗（单用或联合GCs）以及靶向疗法（胰岛素样生长因子-1受体阻滞剂替妥木单抗，或在某些情况下使用白细胞介素[IL]-6R阻滞剂托珠单抗）。这些疗法的选择取决于可获得性及个体化风险-获益评估。
系统性糖皮质激素
高剂量系统性GCs因其抗炎和免疫抑制作用、长期临床经验以及低成本广泛可及性，历来是首选一线治疗。仅有一项RCT比较了GCs与安慰剂对TED治疗的疗效。在这项针对15名活动期中重度TED患者的小型试验中，6名患者随机接受甲泼尼龙治疗（500 mg静脉输注，连续3天，每四周1个周期，共4个周期，总剂量6 g），其余9名患者接受匹配安慰剂。甲泼尼龙治疗使6名患者中的5名症状显著改善，而安慰剂组仅9名患者中的1名有所改善。
尽管口服GCs也被证实有效，但首选静脉给药途径，因其已被证明更有效且耐受性更好。多项试验显示，静脉GC治疗降低炎症性疾病活动性的有效率为58%至83%。GC疗法对突眼的影响甚微，且在复视管理方面的疗效数据存在矛盾。
推荐的静脉GC方案采用总剂量4.5 g甲泼尼龙，分12周静脉输注完成——前6次每次0.5 g，后6次每次0.25 g。然而，方案应根据每位患者情况调整，对于TED更严重的患者，累积剂量可达7.5 g，但会增加不良事件风险。
总体而言，系统性GC治疗相关的不良事件多为轻中度、剂量依赖且通常可逆。一项安全性分析显示，48%的患者报告至少一种GC相关不良事件，最常见的是胃肠道反应(22%)、感染/侵袭(15%)和血管事件(10%)。罕见的严重不良事件包括肝毒性（含致死事件）和心血管事件（肺栓塞、心肌梗死或脑血栓），但通常仅在高累积剂量（>8 g）时观察到。因此，降低毒性的措施包括单个治疗周期累积剂量不超过8 g，并监测肝功能、血压和心血管状态。
霉酚酸酯
霉酚酸酯(MMF)是一种免疫抑制药物（霉酚酸的前体药物，通过抑制嘌呤合成从而抑制淋巴细胞增殖），用于器官移植和多种自身免疫性疾病的管理。在TED治疗中，它可添加到静脉GC治疗中以提高疗效。
在MINGO试验中，与单用甲泼尼龙相比，甲泼尼龙联合MMF在第24周显著提高了应答率（即复合眼科指数至少两项参数改善，包括眼睑肿胀、临床活动评分、突眼度、眼睑宽度、复视和眼肌运动，且无其他参数恶化）。然而，两组在复发率方面无差异。联合治疗耐受性良好，安全性特征与单用甲泼尼龙相似。
放射治疗
放射治疗(RT)是中重度TED的另一选择。放射线外部照射至受累眼眶，避免暴露眼部或颅内结构。其在TED中的疗效被认为源于破坏促炎性T细胞群和抑制成纤维细胞增殖。尽管常与静脉GCs联合使用，但对于GCs禁忌或需减量GCs的患者，眼眶RT也可作为一线单药治疗。
典型方案为20 Gy（2,000 rad）剂量，分10天给予（即10个分次）。较低剂量（如10个分次13 Gy或12个分次20 Gy）可能改善临床活动评分，但对改善眼肌运动效果较差。
RT的安全性总体良好。常见不良事件包括干眼症状（7%至25%）和白内障（1%至10%），但通常较轻微。值得注意的是，RT会增加糖尿病患者的视网膜病变风险，一般应避免在此类人群中使用。
替妥木单抗
替妥木单抗是首款IGF-1R抑制剂。作为一种全人源单克隆抗体，替妥木单抗结合IGF-1R，阻断IGF-1R/促甲状腺激素受体复合物下游信号传导，从而抑制自身免疫激活。替妥木单抗特别适用于活动期中重度TED且突眼和/或复视症状显著的患者。2020年，它成为首个获FDA批准用于TED治疗的药物，迄今仍是FDA唯一批准用于此适应症的药物。替妥木单抗通过静脉输注给药。推荐剂量为首次输注10 mg/kg体重，随后7次输注每次20 mg/kg，每3周一次。
替妥木单抗获FDA批准基于两项随机对照试验的积极结果。在第一项试验中，88名符合入组标准（TED确诊≤症状出现后9个月，临床活动评分≥3）的患者以1:1比例随机接受替妥木单抗（首次输注10 mg/kg，后续7次20 mg/kg）或匹配安慰剂治疗，每3周静脉输注一次，持续24周。第24周时，替妥木单抗组69%的患者达到应答标准（临床活动评分降低≥2分且突眼度减少≥2 mm），而安慰剂组仅为20%（P < 0.001）。替妥木单抗在起效速度方面也显著优于安慰剂（P < 0.001）。在替妥木单抗组，最常见的应答类别为"高应答"（定义为突眼度减少≥3 mm且临床活动评分降低≥3分），而安慰剂组最常见的是"无应答"。
第二项研究OPTIC设计类似。入组标准包括格雷夫斯病、活动期中重度TED、眼部症状出现时间≤基线评估前9个月，且较严重眼的临床活动评分至少为4分（高于第一项试验）。83名符合标准的患者以1:1比例随机接受24周替妥木单抗或匹配安慰剂治疗，剂量和给药方案与第一项试验相同。除主要终点突眼应答（第24周突眼度减少≥2 mm）外，疗效终点还包括以下预先指定的次要结局（均在第24周评估）：
- 总体应答（临床活动评分降低≥2分且突眼度减少≥2 mm）；
- 临床活动评分0或1分；
- 突眼度平均变化（从基线到第24周）；
- 复视应答（复视程度降低≥1级）；
- 格雷夫斯眼病特异性生活质量问卷总体评分的平均变化（从基线到第24周；平均变化≥6分被认为具有临床意义）。
如图4-3所示，至第24周，替妥木单抗治疗在主要终点和所有预先指定的次要终点均显示出显著改善（除复视应答外所有终点P < 0.001，复视应答P = 0.001）。
在两项替妥木单抗试验中，安全性在170名患者中得到评估（84名接受替妥木单抗，86名接受安慰剂）。替妥木单抗组发生率至少5%且高于安慰剂组的最常见不良事件如图4-4所示。此外，替妥木单抗组23%的经期妇女出现月经紊乱，而安慰剂组仅为4%。替妥木单抗已有导致听力损害的报告，包括长期且可能不可逆的听力损失。
尽管替妥木单抗在减轻症状方面有效，但价格昂贵（24周疗程约30万美元），且复发率相对较高（第一年65%）。
其他药物疗法
如果一线疗法未能诱导改善，可尝试多种二线药物疗法，包括托珠单抗、利妥昔单抗、环孢素、硫唑嘌呤和西罗莫司。
IL-6R阻滞剂托珠单抗作为TED治疗（特别是GC难治性疾病）展现出前景，包括甲状腺功能异常性视神经病变。一项纳入4项研究（1项RCT和3项观察性研究）的2024年荟萃分析发现，托珠单抗与临床活动评分和突眼应答显著改善相关，但对复视无改善。托珠单抗相关的主要不良事件包括感染易感性增加、中性粒细胞减少和肠穿孔。
CD20阻滞剂利妥昔单抗已被证明对GC耐药TED的炎症减轻有效，产生持续至少1年的显著应答。上述2024年荟萃分析纳入了2项RCT和3项观察性利妥昔单抗研究，显示临床活动评分显著降低，但对突眼或复视无影响。利妥昔单抗的主要不良事件包括感染风险增加和触发细胞因子风暴风险。
免疫抑制药物环孢素和硫唑嘌呤单药治疗TED无效，但已被证明与GCs联用（硫唑嘌呤情况下还可与放射治疗联用）有效。因此，这些药物可作为其他药物疗法不可用的难治性疾病患者的选择。环孢素相关的严重不良事件包括不可逆的肾脏损伤和高血压，而硫唑嘌呤则包括骨髓抑制和感染风险增加。另一种免疫抑制剂西罗莫司（也称雷帕霉素）在一项小型观察性研究中被证明优于静脉甲泼尼龙。
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