摘要
粪便微生物群移植(FMT)是治疗复发性艰难梭菌感染(rCDI)的有效疗法，但其成分未定义且可扩展性差。体外制造的活体生物治疗产品(LBPs)能够同时实现可扩展性和定义明确的菌株组成，但制造复杂性更高，导致LBP临床试验较少。本文展示了如何通过一个可获取的平台生产人用级LBPs以加速LBP开发。我们提供了监管文件和制造协议，以促进微生物组研究进展向人体试验的转化。利用此平台，我们首次直接比较了来自供体源FMT的相同细菌菌株与体外制造的15株LBP药物产品MTC01在治疗rCDI方面的效果。在一项1b期随机对照试验中，20名筛选患者中有18名符合资格并被平均随机分配到四个组之一：低剂量FMT(n=4)、高剂量FMT(n=5)、低剂量MTC01(n=4)或高剂量MTC01(n=5)，男女比例为5:1。安全性这一主要结果得到满足，在8名患者中共发生10个不良事件，MTC01(5个事件)和FMT(5个事件)接受者之间分布均匀，所有四个组均无治疗相关不良事件。对于疗效和定植这两个次要结果，在给药后8周，9名LBP患者中有7名预防了rCDI，与9名FMT患者中的8名效果相似。FMT和MTC01的菌株定植率高且持久，并且LBP存在剂量效应。
数据可用性
支持本研究发现的所有数据均可在论文及其补充信息中获得，包括pre-IND通信、IND申请(29067)、MBRs、研究方案、统计分析计划和CONSORT检查表。个体临床元数据可在补充表3中获得。宏基因组测序数据可在PRJNA1322507获取。菌株基因组登录号见补充表2。
代码可用性
用于菌株追踪的自定义代码可在GitHub获取。
致谢
本试验由美国国立卫生研究院(NIH)资助，项目号为DK130337(J.J.F.)以及NIH资助项目DK141891(J.J.F.)、DK124133(J.J.F.)和DK112978(J.J.F.)。本工作在西奈山伊坎医学院微生物组转化中心的工作人员和设施支持下完成。本工作部分通过西奈山伊坎医学院科学计算与数据提供的Minerva计算和数据资源以及工作人员专业知识得到支持，并受临床和转化科学奖(CTSA)资助UL1TR004419，由国家推进转化科学中心在S10OD026880和S10OD030463奖项下提供支持。资助方在研究设计、数据收集和分析、发表决定或稿件准备方面没有任何作用。
作者信息
作者和单位
- 纽约西奈山伊坎医学院免疫学与免疫治疗系，美国纽约州
- 纽约西奈山伊坎医学院Marc and Jennifer Lipschultz精准免疫学研究所，美国纽约州
- 纽约西奈山伊坎医学院Dr. Henry D. Janowitz胃肠病学系，美国纽约州
- Reliance Foundation教育与研究机构，Jio研究所，印度孟买
- 杜克大学医学中心胃肠病学部，美国北卡罗来纳州达勒姆
- 麻省总医院传染病科，美国马萨诸塞州波士顿
- 哈佛医学院，美国马萨诸塞州波士顿
- 西奈山伊坎医学院伊坎基因组学研究所，美国纽约州
贡献
L. Bethlehem负责MTC01的制造，J.E.、C.R.、G.B.、I.M.和Z.L.提供协助。L. Bartu负责FMT的制造以及MTC01和FMT的稳定性评估，G.M.和L. Bethlehem提供协助。A.G.、P.M.和S.F.进行了临床试验。J.J.F.、G.B.、L. Bartu、V.A.和C.R.进行了生物信息学分析。G.J.B.进行了临床前测试。N.Y.和E.L.H.提供了科学和医学建议。L. Bethlehem、J.J.F.和A.G.撰写了稿件以及IND申请。
通讯作者
Jeremiah J. Faith或Ari Grinspan。
伦理声明
利益冲突
J.J.F.是Vedanta Biosciences科学咨询委员会成员，报告从Janssen Pharmaceuticals获得研究资助，并报告从GENFIT和Vedanta Biosciences获得咨询费。已为MTC01提交专利申请(J.J.F.、L. Bethlehem、J.E.和V.A.)。其他作者声明不存在利益冲突。
同行评议
同行评议信息
《自然医学》感谢Ed Kuijper、Benjamin Mullish和其他匿名审稿人对本工作的同行评议贡献。主要处理编辑：Lia Parkin，与《自然医学》团队合作。
附加信息
出版商说明 Springer Nature对已发布地图和机构隶属关系中的管辖权声明保持中立。
扩展数据
扩展数据图1 菌株特异性稳定性
(A) MCB和DS细胞库在整个采样期间基本保持稳定，除了直肠真杆菌(Eubacterium rectale)和长链多瑞菌(Dorea longicatena)显示随着时间推移效价降低。(B) DP效价在密封瓶中至少稳定4小时(临床中典型的解冻时间为1小时)，在瓶外至少稳定1小时(临床中典型的瓶外时间为约5分钟)。
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