西奈山伊坎医学院的一个研究团队领导的研究人员发现，许多肠道细菌使用一种灵活的生存策略——称为表观遗传"风险分散"策略——来抵抗抗生素和饮食变化等干扰。
通过对婴儿和肠道微生物组的研究，研究人员表明，微生物可以在功能状态之间切换，而不是仅依靠基因突变来尝试在变化的条件下生存。虽然在致病细菌中已经观察到风险分散策略，但这是首次研究表明这种策略在构成健康人类肠道的有益微生物中广泛存在。
这些发现揭示了微生物组生物学中先前隐藏的一个层面，并可能有助于解释为什么益生菌和粪便微生物群移植(FMT)在不同个体中产生不一致的效果。
西奈山伊坎医学院遗传学和基因组科学教授、基因组人工智能与微生物组医学中心主任方刚(Gang Fang)博士是该团队发表在《细胞宿主与微生物》(Cell Host & Microbe)杂志上的论文的资深作者和通讯作者，论文标题为"肠道微生物组中的表观遗传相变增强细菌适应性"。
研究人员指出，人类肠道微生物组不断受到药物、疾病和饮食变化的干扰。然而，它通常能够反弹。他们写道："面对这些变化，肠道微生物组表现出显著的适应能力。表征这种适应能力对于理解肠道微生物组与宿主生理之间的动态关系至关重要，尤其是在人类健康和疾病背景下。"
到目前为止，科学家主要将这种弹性归因于随时间积累的基因突变。但作者继续指出："细菌适应的另一种机制涉及DNA甲基化，它可以调节基因表达，增强克隆异质性，并介导表观遗传相变(ePV，即导致表型差异的菌株内表观遗传变异)……ePV已在人类病原体中被表征，但其在共生菌中的作用尚不清楚。"
方刚博士表示："我们的研究表明，还有另一种机制在发挥作用。即使在一组基因相同的细菌中，一小部分细胞也存在于不同的表观遗传状态中——DNA上的化学标记改变了基因的开启或关闭方式，而不改变遗传密码本身。这意味着一些细胞本质上已经预先编程为对压力做出不同的反应，当条件突然变化时，这为种群提供了内置的生存优势。"
因此，当引入抗生素等压力源时，这个小亚群可以迅速成为主导，因为它已经做好了生存准备。当条件再次变化时，种群可以转变回来。这种可逆策略，称为"风险分散"，使微生物群落能够快速适应不确定性。
为了开展这项工作，研究人员结合了先进的DNA测序、大规模数据分析和实验室实验。他们使用长读长测序技术分析了婴儿在抗生素治疗前后以及FMT供体-受体对的粪便样本。这种方法使他们能够同时检测遗传结构和表观遗传修饰。
科学家随后分析了来自先前已发表研究的2300多个微生物组样本，以确定这种现象在个体和细菌种类中的普遍程度。为了详细了解该机制，研究团队分离了一种有益的肠道细菌——黏蛋白阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila)，并追踪其表观遗传状态如何响应不同抗生素而变化——确定了该过程涉及的特定基因。
"聚焦于一种黏蛋白阿克曼氏菌分离株，我们发现一种特定的ePV调节mucC，这是一种功能未知的基因，但其异源表达通过风险分散策略增强了细菌对抗生素的耐受性，"他们指出。"我们的结果表明，在人类肠道中，ePV可能帮助细菌种群在定植新宿主或因抗生素暴露而经历严重干扰后重新获得异质性。"
"我们的工作首次系统地证明了人类肠道微生物组中表观遗传风险分散现象的存在，"方刚指出。"它还确定了一个控制有益细菌中这种开关的特定基因，并表明该过程是可逆的——根据抗生素暴露的类型向不同方向转变。我们对小亚群能够如此快速接管感到惊讶。在某些情况下，代表种群不到百分之一的细菌在变化条件下成为主导。"
研究团队还发现，在被认为是单一细菌菌株的内部也存在显著的多样性。即使密切相关的细胞也可能表现不同，具有不同的基因活性和应激反应——这凸显了在更深层次上对微生物组的理解还有多少未知。这些发现有助于解释为什么微生物组具有弹性却难以预测，以及为什么基于微生物组的治疗方法可能产生不同的结果。
"同时，我们的研究并不建议人们在医学必要时不使用抗生素，也不推荐或反对任何特定的益生菌。我们的研究旨在理解基本生物学，而不是改变当前的医疗护理，"方刚补充道。
"与遗传相变相比，ePV在增强克隆异质性方面提供了几个优势，"研究团队指出。"ePV的可逆性，无需改变DNA序列或产生突变成本，为单个细菌菌株适应各种压力提供了另一种方式……我们的结果表明，在人类肠道中，ePV可能帮助细菌种群在定植新宿主或因抗生素暴露而经历严重干扰后重新获得异质性。"
这些发现对人类健康有几项重要影响。在益生菌领域，益生菌胶囊中的细菌可能与成功在肠道中建立的细菌处于不同的功能状态——这可能解释了结果不一致的原因。"最终，我们的目标是设计更能适应肠道环境的益生菌，并开发支持有益微生物同时限制有害微生物的疗法，"方刚说。
对于基于FMT的治疗，供体和受体之间这些表观遗传状态的差异可能会影响微生物群移植的效果。在考虑抗生素恢复时，一些肠道细菌可能在抗生素治疗后存活，并非因为它们在基因上具有抗药性，而是因为一部分细胞已经处于保护性的表观遗传状态，允许在治疗结束后快速恢复。
研究团队计划在更大规模的患者群体中进行纵向研究，特别是在抗生素治疗和FMT期间及之后。他们还旨在探索其他肠道细菌中是否存在类似的机制，并研究如何利用这些表观遗传开关。从长远来看，理解和可能控制这些可逆开关可能会带来更有效的基于微生物组的疗法。
"这些由ePV驱动的调控机制为有针对性的表观遗传干预开辟了新机会，以改善有益细菌的所需功能，"科学家们指出。"例如，通过操控ePV，我们可能战略性地增强有益细菌的弹性和功能能力，这可能会提高益生菌植入的成功率，以及提高与微生物群相关疾病治疗的疗效。"
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