关键发现
- Ribo-STAMP工具首次实现了对约20,000个鼠脑细胞的单细胞蛋白质生成图谱绘制
- 两种对记忆存储至关重要的神经元以显著不同的速率进行蛋白质翻译
- 相同mRNA的较长版本翻译效率更高，且单个神经元可在高/低蛋白质生成状态间切换，有助于阐明自闭症、脆性X综合征和结节性硬化症等疾病的发病机制
大脑从形成记忆到协调运动的所有能力都依赖于细胞在正确时间产生正确的蛋白质。但直接测量不同类型脑细胞中这种被称为"翻译"的蛋白质生成过程一直存在技术挑战。
现在，加州大学医学院、斯克里普斯研究所及其合作机构的科学家们开发出一种创新技术，能够精准揭示单个脑细胞产生的蛋白质图谱。研究团队采用名为Ribo-STAMP的方法，首次绘制出小鼠海马体（学习和记忆关键脑区）中近20,000个单个细胞的蛋白质生成分布图谱。该研究已于2026年2月18日发表在《自然》杂志。
"我们认为这项技术将促使学界重新审视自闭症谱系障碍、脆性X综合征和结节性硬化症等神经疾病是否源于翻译过程缺陷，"共同通讯作者、加州大学圣地亚哥分校医学院细胞与分子医学教授、RNA技术与治疗中心创始主任叶健文（Gene Yeo）博士表示。
在所有细胞中，DNA首先被转录为信使RNA（mRNA），作为DNA的临时拷贝进入细胞内的蛋白质合成机器。随后，遗传密码被"翻译"成执行细胞功能的蛋白质。科学家通常通过测量mRNA水平来间接推断蛋白质生成情况，但在脑细胞中，mRNA水平与实际蛋白质产量存在显著脱节——mRNA往往被预先储存在神经元细长的突触臂中，而非立即转化为蛋白质。
"尽管单细胞转录组学已在各类组织和疾病研究中广泛应用，但单细胞mRNA翻译测量仍极为困难，"同时担任加州大学圣地亚哥分校桑福德干细胞研究所创新中心主任的叶健文指出，"我们开发此技术旨在获取更完整的生物学图景。"
叶健文团队此前研发的Ribo-STAMP技术，通过将分子编辑酶与核糖体（执行翻译的分子机器）融合实现蛋白质生成的直接测量。当核糖体将mRNA翻译为蛋白质时，该酶会同步对RNA链进行特定核苷酸修饰，研究人员随后可通过标准RNA测序识别这些修饰标记。
在本研究中，科学家首次将Ribo-STAMP应用于大脑组织，重点选择海马体作为研究对象，因其已有丰富研究基础便于结果验证。
"这为我们观察海马体提供了全新视角，我们发现了许多令人振奋的新现象，"斯克里普斯研究所神经科学副教授、共同通讯作者乔尔达诺·利皮（Giordano Lippi）表示，"这类基础性工作对最终阐明脑疾病发病机制至关重要。"
研究团队在测量小鼠海马体近20,000个单个细胞的翻译活动时，观察到多项突破性发现。其中最令人意外的是：尽管CA1和CA3锥体细胞在记忆回路中扮演相似角色，但CA3神经元的蛋白质生成速率显著高于CA1神经元。该发现不仅揭示这两种锥体细胞存在先前未被认知的差异，更表明蛋白质翻译在大脑记忆协调中发挥关键作用。
"我们认为这项技术将促使学界重新审视自闭症谱系障碍、脆性X综合征和结节性硬化症等神经疾病是否源于翻译过程缺陷。"
——叶健文（Gene Yeo）博士
研究还首次阐明了同一基因产生的不同mRNA分子（称为"异构体"）如何影响蛋白质产量。由加州大学医学院萨曼莎·西森（Samantha Sison）和埃里克·科夫曼（Eric Kofman）以及斯克里普斯研究所费德里科·赞帕（Federico Zampa）领导的团队发现：海马神经元中具有较长调控区域的mRNA异构体往往以更高效率被翻译成蛋白质。深入理解这种关联机制，将有助于揭示mRNA转录本变异导致疾病的分子路径。
"先前研究已表明异构体表达变化与神经疾病存在强相关性，但其内在机制长期未被阐明，"利皮解释道，"我们的工作表明，当细胞选择性偏好特定异构体时，实质上是在调控蛋白质表达水平。"
除细胞类型差异外，研究还发现单个神经元可动态存在于"高"和"低"翻译状态，蛋白质生成速率差异可达数倍。处于高翻译状态的神经元主要产生神经元间通信和能量代谢相关蛋白，这暗示翻译状态可能是区分活跃神经元与静息神经元的关键指标。
叶健文强调，这项关于大脑"翻译组"（即全部被翻译成蛋白质的mRNA集合）的研究数据，仅是理解健康脑细胞蛋白质生成调控机制及其疾病关联的新起点。
本研究获得美国国立卫生研究院多项资助（项目编号：MH126719、NS121223、EY031597、HG011864、NS103172、HG004659、HG009889和HG010646），合作机构包括加州大学、斯克里普斯研究所、麻省理工学院与哈佛大学博德研究所、桑福德实验室及休斯顿卫理公会研究所。
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