关键要点
问题：含咖啡因咖啡摄入对心房颤动（AF）复发风险具有有益、有害或中性影响？
发现：在纳入200名接受心脏复律的持续性心房颤动患者的多中心随机临床试验中，咖啡摄入组（47%）的心房颤动复发风险显著低于戒断组（64%）。
意义：心房颤动患者可合理考虑摄入咖啡及其他含咖啡因产品。
摘要
重要性 传统医学观点认为含咖啡因咖啡具有致心律失常作用。咖啡是美国最普遍消费的含咖啡因饮品，但既往尚未开展针对心房颤动患者摄入含咖啡因咖啡的随机临床试验。
目的 评估含咖啡因咖啡摄入与戒断咖啡及咖啡因对心房颤动复发的影响。
设计、环境与参与者 这是一项前瞻性、开放标签、随机临床试验，于2021年11月至2024年12月在美国、加拿大和澳大利亚的5家医院招募200名当前或既往（近5年内）饮用咖啡的持续性心房颤动成人患者，或伴有心房颤动病史的心房扑动患者，计划接受电复律治疗。最终随访日期为2025年6月5日。
干预 患者按1:1比例随机分配至规律含咖啡因咖啡摄入组或戒断咖啡及咖啡因组，持续6个月。咖啡摄入组建议每日至少饮用1杯含咖啡因咖啡；戒断组要求完全避免含咖啡因及脱咖啡因咖啡及其他含咖啡因产品。
主要结局和测量指标 主要终点为6个月内临床检测到的持续30秒以上的心房颤动或心房扑动复发。
结果 200名患者（平均年龄[标准差] 69[11]岁；71%为男性）被随机分配至含咖啡因咖啡摄入组（n=100）或戒断组（n=100）。基线咖啡摄入量在两组中均为每周7杯（四分位距[IQR] 7-18）。随访期间，摄入组与戒断组的咖啡摄入量分别为每周7杯（IQR 6-11）和0杯（IQR 0-2），组间差异达每周7杯（95%置信区间[CI] 7-7）。主要分析显示，咖啡摄入组的心房颤动或心房扑动复发率（47%）低于戒断组（64%），复发风险降低39%（风险比[HR] 0.61 [95% CI 0.42-0.89]；P=.01）。仅心房颤动复发的分析也观察到类似益处。两组不良事件无显著差异。
结论与相关性 在本次心脏复律成功后的咖啡饮用者临床试验中，分配至平均每日1杯含咖啡因咖啡摄入组的患者，其心房颤动或心房扑动复发风险低于戒断咖啡及含咖啡因产品组。
试验注册 ClinicalTrials.gov编号：NCT05121519
引言
心房颤动（AF）是最常见的心律失常。其患病率持续上升，预计终生影响约三分之一人口，目前仅美国就有超过1050万人确诊1,2。因此，寻找可干预风险因素以降低心房颤动负担日益受到关注3。咖啡是最普遍消费的物质之一，含多种活性成分，其中最广为人知的是咖啡因。实际上，咖啡是美国最常消费的含咖啡因物质4,5。然而，尽管应用广泛，咖啡对心房颤动究竟具有有益、有害或中性影响仍存争议。
传统上认为含咖啡因咖啡具有致心律失常作用6。患者常将其视为心房颤动发作的常见诱因，医师也持续建议减少咖啡摄入可能减轻心房颤动影响7,8。相比之下，近期"咖啡与实时心房心室期外搏动"（CRAVE）随机试验发现，含咖啡因咖啡摄入并未增加已知可触发心房颤动的房性早搏9-11。类似地，观察性研究普遍报告咖啡消费者的心房颤动风险未升高甚至更低12-16。但观察性研究易受混杂因素干扰，这些发现是否因咖啡饮用者与非饮用者的系统性差异而产生偏倚尚不明确。准确理解含咖啡因咖啡对心房颤动的影响对患者和医师均具重要意义。因此，本随机临床试验比较了心房颤动患者摄入含咖啡因咖啡与戒断咖啡及咖啡因的效果。
方法
研究设计
DECAF（消除咖啡能否避免心房颤动？）试验是一项研究者发起的、前瞻性、开放标签、国际多中心随机临床试验。患者从美国、澳大利亚和加拿大的5家三级医院招募。试验在ClinicalTrials.gov注册（NCT05121519），并获加州大学旧金山分校、阿德莱德大学和多伦多大学机构审查委员会批准。试验方案见补充材料1。本试验按《统一报告试验标准》（CONSORT）指南报告。
研究人群
符合纳入标准的患者受邀参与并提供书面知情同意（图1）。纳入标准包括：年龄≥21岁、持续性心房颤动（或伴心房颤动病史的心房扑动）、计划行直流电复律、近5年内曾每日饮用≥1杯咖啡、愿意并能够遵守咖啡戒断或持续摄入要求、预期寿命≥6个月。当前未饮用咖啡但符合其他标准者也可入选。关键排除标准包括：已知对咖啡不良反应、无法遵守咖啡戒断或持续摄入要求、3个月内行房颤消融或心脏直视手术、妊娠或计划6个月内怀孕。基线特征通过病历审查确定，种族、民族及生活习惯由参与者自报。
随机化
因部分患者复律失败或房颤早期复发，随机化仅在持续成功复律后进行。患者按1:1比例分层（按研究中心）随机分配至含咖啡因咖啡摄入组或戒断组。若分配至摄入组，建议患者按日常习惯每日饮用至少1杯含咖啡因咖啡（或至少1份意式浓缩咖啡）及其他含咖啡因产品，且不刻意增减摄入量。若分配至戒断组，则要求完全避免咖啡（包括脱咖啡因咖啡）及其他含咖啡因产品。
随访
患者通过电话、视频或面诊在1、3、6个月进行随访，强化随机分配要求并记录：咖啡及其他含咖啡因产品摄入量、病史、用药清单、心房颤动或心房扑动复发、消费者心电图数据及不良事件。临床随访类型及检查由患者主治医师决定。所有临床医疗记录（含心电图、可穿戴心电监护仪及植入式心脏设备数据）均经审查以确定主要终点（心房颤动或心房扑动复发）及次要终点。尽一切努力收集主要和次要终点数据，直至研究删失或完成6个月随访。
主要和次要终点
主要终点（意向性治疗分析）为临床检测到的持续30秒以上心房颤动或心房扑动复发，采用事件发生时间分析。所有心房颤动或心房扑动发作均需经医师解读心电图、可穿戴心电监护仪或植入式心脏设备心电图确认。预设次要终点包括单独的心房颤动和心房扑动复发，以及删失前的不良事件（含心肌梗死、卒中、心力衰竭加重、急诊就诊、住院和死亡）。
统计分析
样本量计算假设复律后6个月内心房颤动复发率为50%17,18。临床相关效应量设定近似常用抗心律失常药对复律后心房颤动复发的有效性18-21。为提供80%检验效能以检测心房颤动复发相对风险降低至少41%，设定1:1随机化、潜在10%失访率及双侧α=0.05水平，需纳入200名患者（每组100名）（补充材料2中eTable 1）。
基线特征按随机分配汇总。连续变量以均值±标准差或中位数（四分位距）描述；分类变量以计数和百分比汇总。
主要终点（持续30秒以上临床检测到的心房颤动或心房扑动复发）采用事件发生时间分析。Kaplan-Meier曲线用于描述性比较主要终点的生存分布。Cox比例风险回归模型用于正式分析主要终点，预先设定按研究中心（随机化分层因素）调整。预设敏感性分析中，额外调整其他预后因素或组间不平衡的基线特征。比例风险假设评估未发现明显违反证据（补充材料2中eMethods和eFigure 1）。报告风险比（HR）点估计值、Wald法95%置信区间（CI）及P值。主要意向性治疗分析纳入所有参与者，无论是否遵守随机分配。为探索治疗效应对主要终点的一致性，进行亚组分析。本试验未设计用于比较亚组间治疗效应，CI和交互作用P值未针对多重性调整。次要终点中，单独的心房颤动和心房扑动复发采用Cox风险回归模型评估，不良事件通过χ²检验比较。统计分析使用SAS软件9.4版（SAS研究所）。双侧P值<0.05视为具有统计学显著性。最终方案和统计分析计划在数据库锁定及数据分析开始前完成。
结果
患者特征
在1965名潜在参与者中，1739名不符合入选标准被排除（图1）。四分之一筛查患者不愿戒断咖啡、咖啡因或两者（427名，25%）。另有四分之一因个人偏好或医师建议，虽为当前或既往咖啡饮用者但不愿每日至少饮用1杯（208名，12%）或不饮用咖啡（219名，13%）。26名患者因复律失败被排除后，200名患者被随机分配至含咖啡因咖啡摄入组（100名）或戒断组（100名）。多数在复律当日随机化（补充材料2中eTable 2）。除1名患者退出外，所有患者均获得6个月随访的主要和次要终点数据。
基线特征在两组间基本平衡，但性别、冠心病、既往房颤消融、合并心房扑动及阵发性房颤病史存在数值差异（表1）。约半数患者（52%）服用抗心律失常药物（表1；补充材料2中eTable 3）。
咖啡摄入及其他含咖啡因产品
基线咖啡摄入量在两组相似，最常见摄入量为每周7杯（即每日1杯，40%；图2；补充材料2中eTable 4）。试验期间，咖啡摄入组的咖啡摄入量未显著变化，基线和随访期分别为每周7杯（IQR 7-18）和7杯（IQR 6-11）（变化百分比0% [IQR -33%至14%]；图2；补充材料2中eFigure 2）。戒断组患者咖啡摄入量从每周7杯（IQR 7-18）降至0杯（IQR 0-2）（变化百分比-100% [IQR -100%至-77%]）。因此，1、3、6个月时组间咖啡摄入量差异分别为每周7杯（95% CI 7-7）、7杯（95% CI 6-7）和7杯（95% CI 7-7），整个试验期差异为每周7杯（95% CI 7-7）。试验期间，茶、巧克力、能量饮料、苏打水及脱咖啡因咖啡等其他含咖啡因产品的摄入量在摄入组数值上更高，但多数无显著差异，仅咖啡加糖量在摄入组更高（补充材料2中eTable 5）。
随访与主要终点
除1、3、6个月研究随访外，患者在研究期间平均（标准差）经历5.8（6.5）次临床和1.9（2.0）次心脏科医疗接触，含2.1（2.3）次心电图检查（补充材料2中eTable 6）。多数（53%）在随访中使用连续记录设备，如消费者设备、可穿戴心电监护仪和/或植入式心脏设备（补充材料2中eTable 7）。
6个月随访时，111名患者（56%）记录到心房颤动或心房扑动复发，其中摄入组47名（47%），戒断组64名（64%）（补充材料2中eTables 8, 9, 10）。在主要意向性治疗分析中（按研究中心调整），摄入组的心房颤动或心房扑动复发时间长于戒断组（图3），咖啡摄入使心房颤动或心房扑动复发风险降低39%（HR 0.61 [95% CI 0.42-0.89]；P=.01）。在预设敏感性分析中（调整基线预后因素和/或组间数值差异特征），同样观察到咖啡摄入的类似益处（补充材料2中eTable 11）。除消融史（P=.04）外，该益处在多数亚组分析中一致，但因未针对多重性调整，解释需谨慎（补充材料2中eTable 12）。
两组中心房颤动或心房扑动通过消费者设备、带心房导线的起搏器/除颤器或植入式循环记录仪检测的比例相似。但戒断组更多患者（78%）通过12导联心电图检测到房颤，而摄入组更多（21%）通过可穿戴心电监护仪检测（补充材料2中eTable 9）。
次要分析
含咖啡因咖啡摄入对单独的心房颤动复发这一次要终点同样有益（HR 0.62 [95% CI 0.43-0.91]；P=.01；补充材料2中eFigure 3和eTable 13）。心房扑动复发也观察到较低风险，但因心房扑动复发仅占6%，组间差异未达统计学显著（HR 0.37 [95% CI 0.10-1.41]；P=.14；补充材料2中eFigure 4和eTable 13）。戒断组的心房颤动或心房扑动相关住院次数（15次 vs 10次）数值上高于摄入组，其他不良事件在两组间相似（表2）。
讨论
在本次针对接受复律的持续性心房颤动患者的随机临床试验中，与戒断咖啡及咖啡因相比，摄入含咖啡因咖啡与心房颤动或心房扑动复发风险显著降低相关。当前结果与"咖啡促进心房心律失常"的传统假设相悖，但符合部分观察性数据12-16。这些发现可为心房颤动患者提供参考，尤其是偏好摄入咖啡及其他含咖啡因产品者。
传统医学观点认为含咖啡因咖啡具有致心律失常作用6,8,22。相比之下，多数12-16（但非全部23）观察性研究提示咖啡与心房颤动存在中性或有益关联。但非随机研究易受残余混杂因素影响，无法完全排除。本试验通过随机分配平衡了测量和未测量混杂因素，提示含咖啡因咖啡摄入可能降低持续性心房颤动复发风险。此外，生存曲线随时间持续分离表明，此差异更可能归因于咖啡摄入的益处，而非突然戒断咖啡的戒断反应。
多种机制可能解释这些发现。咖啡含多种生物活性化合物，最广为人知的是咖啡因。部分数据提示仅含咖啡因咖啡（非脱咖啡因咖啡）与心房颤动减少相关13。典型咖啡消费相关的咖啡因浓度可阻断A1和A2a腺苷受体24。腺苷促进心房颤动诱导，其效应被认为源于交感神经兴奋、心房不应期缩短及异位触发25,26。咖啡因可能通过腺苷介导的抗心律失常特性发挥作用，犬类房颤诱导研究已提示此点27。
咖啡还表现抗炎特性28,29。由于全身炎症是心房颤动风险因素，咖啡可能通过降低炎症减少心房颤动风险30-32。心房颤动可由迷走神经介导，咖啡因的儿茶酚胺能效应可能因此具有保护作用33,34。咖啡因也是利尿剂，可能通过降低血压减少心房颤动风险35,36。
咖啡消费还可能影响其他相关行为。咖啡饮用者可能减少不健康饮品摄入37。然而，本研究中摄入组的苏打水摄入量更高。同样，摄入组咖啡加糖量预期更高。若存在，这些差异本应导致更高肥胖、糖尿病和心房颤动风险38,39。相反，在CRAVE试验中，随机分配至咖啡摄入组每日步数增加约1000步9。体力活动在其他试验中降低房颤复发40,41，且除酒精42,43和肥胖44外，现已被推荐作为房颤管理的一部分3。更大体力活动可能部分解释了观察到的咖啡摄入益处。
需强调，本研究中咖啡因为天然存在，咖啡摄入量在正常范围内。将任何感知益处外推至高剂量咖啡因（尤其含其他物质的合成产品如能量饮料）是不恰当的。但鉴于明显保护效应，探索鼓励甚至启动含咖啡因咖啡作为预防心房颤动的主动策略可能值得。
局限性
本试验存在若干局限。首先，设计具有实用性，主要终点为临床检测到的心房颤动或心房扑动。尽管临床随访常规进行且无失访，多数参与者使用连续记录设备，但无方案规定的房颤检测方法或时间表。然而，随访和检测方法在两组间相似（除摄入组更频繁使用可穿戴心电监护仪外），若存在，这可能使结果偏向相反方向。其次，样本量适中，与其他生活方式因素试验相似42。尽管结果具统计学显著性且敏感性分析稳健，偶然发现可能性仍存在。
第三，基线特征存在数值差异；尽管调整后敏感性分析结果相似，但其影响当前发现的可能性无法排除。第四，试验未设盲。尽管房颤复发由治疗医师检测确认（非研究协调员），设盲可最小化偏倚风险。同样，参与者对暴露未设盲，但这允许体验含咖啡因咖啡的真实生活场景，且本研究非旨在识别特定机制成分。
第五，仅少数筛查患者愿参与。虽许多人不愿为试验戒断咖啡，许多人也相信咖啡加重房颤。虽这可能源于长期传统观念，但某些特定人群真被咖啡触发的可能性仍存在。若如此，此亚群可能代表性不足。值得注意的是，在I-STOP-AFib试验中，自认咖啡因为房颤急性触发因素者，在随机N-of-1试验中未证实该效应，提示此观念更可能源于既定（而非循证）医学观点45。第六，阵发性房颤对咖啡的反应可能与持续性房颤不同，需进一步研究。因纳入持续性房颤患者，本研究未评估房颤负担。
第七，戒断组依从性欠佳，仅69%未摄入任何咖啡。这反而提示结果可能低估了咖啡的真实益处。自报咖啡摄入数据可能受回忆偏倚影响。但任何非差异性偏倚或更可能来自戒断组低估实际摄入的差异性偏倚，将使当前结果偏向无效假设。第八，尽管未观察到不良事件显著差异，但本试验未专门设计检测这些较罕见事件的差异，尽管结果与咖啡对这些结局的中性或有益观察性关联一致46。
结论
在本次针对计划行心脏复律的既往咖啡饮用房颤患者的研究中，随机分配至平均每日1杯含咖啡因咖啡的典型摄入组，其心房颤动和心房扑动复发风险低于戒断咖啡及含咖啡因产品组。
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