Cecília Campabadal-Prats¹,²* Enric Aragonès²,³ Marta Romeu⁴ Clara Salom-Garrigues¹,² Ferran Bejarano¹,² Francisco Martín Luján²,³ Laura Canadell⁵
- ¹加泰罗尼亚健康研究所塔拉戈纳初级护理中心，塔拉戈纳，西班牙
- ²加泰罗尼亚初级护理研究学会（IDIAPJGol）大学研究所，巴塞罗那，西班牙
- ³加泰罗尼亚健康研究所塔拉戈纳初级护理研究单元，塔拉戈纳，西班牙
- ⁴罗维拉·比勒加罗纳大学基础医学系药理学单元，赫罗纳，西班牙
- ⁵加泰罗尼亚健康研究所圣若翰二十三世医院，塔拉戈纳，西班牙
背景：养老院居民普遍存在高龄化、共病率高、医疗资源消耗大及死亡率高等特征。高用药量与跌倒、残疾和死亡风险增加密切相关。研究显示老年人群中20%-50%处方药物存在不适当用药。
目的：本研究方案旨在评估针对养老院居民开展的药学干预措施效果，重点在于减少药物相关问题（DRPs）和最小化多重用药。
假设：由初级护理药师主导的系统化药疗方案审查可有效改善入住养老院患者的治疗方案质量和安全性。
方法论：采用准实验性干预研究设计（前后对照，设置对照组），对养老院患者队列进行3个月前瞻性随访。干预措施由药师开展临床药疗方案审查，并通过药疗咨询委员会达成共识。
测定指标：研究变量在基线及干预后3个月进行评估。主要结局指标为药物相关问题和多重用药。
统计分析：测量干预前后的百分比变化，对定量变量进行描述性统计，比较均值和比例。
预期结果：DRPs数量每患者下降10%，DRPs患者比例降低10%；多重用药数量每患者下降10%，多重用药患者数量减少10%。
应用价值：本研究将加强药房与基础医疗医生的协作，促进连续性护理，强化安全文化，改善处方习惯。
伦理：该方案已通过加泰罗尼亚初级护理研究所（IDIAP）的科研伦理委员会批准（编号：22/191-EOm）。
试验注册：clinicaltrials.gov，编号NCT05944328。
引言
药物相关问题（DRPs）——包括潜在不适当用药（PIMs）、用药错误（MEs）和药品不良事件（ADEs）——是重大且可预防的公共卫生问题（Meyer-Massetti等，2018）。DRPs被认为是全球医源性疾病的最主要成因，尤其是在体弱患者中。现有充分证据表明DRP相关疾病负担具有高度可预防性（Ruiz-Ramos等，2021）。
约38%的急诊科就诊与DRP相关，其中超过70%被认为可预防（Baena等，2014；Patel和Zed，2002）。DRPs导致5%-10%的医院住院和21%的再入院（Nivya等，2015）。DRPs的危险因素包括高龄、多重用药、共病、抗凝剂使用和认知障碍，使65岁以上人群面临特别高的风险（Zhou等，2018）。
多重用药可定性为使用超过临床所需的药物数量，也可定量为数值阈值。通常定义为慢性使用五种以上药物，使用十种以上药物时风险显著增加，需要临床密切注意（Duerden等，2013；Gnjidic等，2012）。多项研究显示药物数量与ADE风险强相关，两种药物时风险为6%，五种药物时为50%，八种或更多药物时接近100%（Chumney和Robinson，2006）。
最新研究显示多重用药与跌倒风险增加相关，服用10种以上药物患者的跌倒风险是普通患者的两倍，尤其是使用抗精神病药和镇静催眠药时（Turegano等，2019）。养老院居民使用的药物量是具有相似临床特征的社区居民的四倍（Walley和Scott，1995）。这种高处方率往往源于不加批判地应用临床实践指南，而未根据患者获益-风险概况个性化治疗决策（Holmes等，2006）。
因此，DRPs，特别是PIMs，在养老院居民中高度流行（Leguelinel-Blache等，2020）。PIM的定义是潜在风险超过预期获益的处方，特别是当存在更安全的替代方案时（Delgado-Silveira等，2015）。估计约40%的养老院居民处方可能存在不适当（Leguelinel-Blache等，2020）。各种研究发现15%-50%的居民暴露于至少一种PIM，每位患者平均2.2-4个DRPs（Forsetlund等，2011）。
Vink等（2011）发现药师能够识别其他卫生专业人员未检测到的DRPs。大多数DRPs与次优治疗或不必要的药物有关（Monzón-Kenneke等，2021）。综合药物审查是一种以患者为中心的方法，旨在通过确保每种药物对患者当前状况的适应性、有效性及安全性来优化药物治疗并改善临床结局（Roth McClurg等，2024）。
近年来，药师主导的药物审查项目已在养老院实施。由多学科团队（医生、护士和药师）进行的干预措施显示出降低医疗成本和医源性风险的效果，尽管结果具有异质性且有时难以解释。最新荟萃分析表明，养老院药师主导的减药方案可将PIMs患病率降低59%（Kua等，2019）。另一项荟萃分析发现，养老院的药学干预使跌倒发生率降低43.8%（Lee等，2019）。
根据加泰罗尼亚基础和社区护理2016-2020年国家战略（加泰罗尼亚政府，2015），制定了卫生与社会护理跨部门计划（卫生部，2019），旨在为养老院居民提供一体化、以人为中心的护理。该计划提出了一种高效的药学护理模式，提高用药安全性、生活质量及健康结局，并明确将药师纳入多学科护理团队。
作为加泰罗尼亚卫生部慢性病管理项目的一部分（卫生部，2015），发布了《慢性患者药物管理基础指南》（卫生部，2013）。该指南概述了通过以患者为中心的多学科药物审查程序（包括药物重整、审查、减药和依从性策略）优化治疗的方法。
在此背景下，加泰罗尼亚塔拉戈纳地区初级护理主管机构（加泰罗尼亚健康研究所）监管着20个初级护理团队联系的24家养老院，2022年共服务1928名居民。在此政策框架下，养老院启动了药学护理计划，旨在减少DRPs并提高用药安全性。
本文阐述了研究方案，旨在评估药师主导的干预措施对优化养老院居民用药的效果。
假设
本研究假设由药师主导的干预措施，通过系统审查养老院居民的药疗方案，将改善其用药方案的质量和安全性。
方法
目标
本研究的主要目标是评估基于药疗方案审查和优化的结构化药学干预措施，提高养老院居民用药适当性的效果。
具体而言，研究旨在在3个月内验证项目效果：(Meyer-Massetti等，2018) 减少药物相关问题（DRPs），以每位患者DRP数量和存在DRP患者比例衡量，及(Ruiz-Ramos等，2021) 减少多重用药，以每位患者平均用药数量和暴露于多重用药的患者数量衡量。
设计
采用非随机化集群分配的准实验设计，将患者（养老院）分为两组：(a)干预组接受结构化药疗方案审查和优化，(b)对照组接受基于标准临床实践的常规护理（图1）。
图1
图1 研究发展算法：中心分配、抽样和监测。
研究地点和样本
研究将在加泰罗尼亚塔拉戈纳地区初级护理主管机构（加泰罗尼亚健康研究所）服务的24家养老院进行。
纳入标准：年龄65岁或以上，接受至少一种药物超过3个月的药理治疗。排除标准包括：审查时住院患者、临终关怀患者、主治医生认为参与可能有害的患者，以及未覆盖公共医疗或药房系统的患者。
研究组分配
为最大限度减少污染风险（同一机构居民通常由同一医疗和护理团队治疗），群集定义在养老院层面。将整个中心分配至干预组或对照组便于协调实施结构化药物审查流程，并与参与机构的组织惯例一致。
组别分配将在研究区域实施药房审查计划的背景下基于便利性原则进行。首先实施该计划的前12家养老院分配至干预组，其余养老院组成对照组。通过养老院特征（地理位置、规模、组织和医疗特征）及患者概况（人口统计和临床变量）确保组间的可比性。
干预措施
干预措施包括对患者的药疗方案进行系统和结构性审查，以识别相关药物问题或风险并提出改进措施。该程序是区域卫生机构标准服务组合的一部分，由初级护理药房单元的药师执行。干预基于《合理用药：慢性患者药物管理基础：药物重整、审查、减药和依从性》（卫生部，2013）文件中概述的协议。
审查过程包括两个阶段。第一阶段，审查个人药理治疗方案以识别DRPs，DRPs分为四类：适应症相关、适当性、有效性和安全性问题。适应症相关DRPs包括无当前适应症的药物或缺少必要药物。
适当性相关DRPs评估剂量、频率、方案和持续时间，以及根据年龄、肾功能和肝功能及其他临床参数判断药物的适宜性。为识别特定年龄组的潜在不适当药物，使用《老年患者潜在不适当药物》参考文件（加泰罗尼亚卫生服务，2020），整合了Beers标准（美国老年学会Beers标准更新专家组，2019）、STOPP-START标准（O'Mahony等，2015）、Priscus清单（Holt等，2010）和EU-PIM清单（Fick等，2015），提供理由、改进建议及依据的标准。有效性相关DRPs评估与临床目标相关的治疗结果，识别根据患者健康状况进行过度治疗或需要减量的情况。
安全性相关DRPs包括治疗重复、禁忌症、不良反应、过敏、药物相互作用或实验室监测不足。
第二阶段，药师针对识别的DRPs提出优化药疗的建议。建议可能包括停药、替代、等效治疗更换、启动新治疗、调整剂量或频率，或加强监测。
这些建议随后由负责医生和药师组成的委员会评估并达成共识。基于共识的建议随后与患者或其法定代理人讨论，作出共同决策。建议可能被接受或拒绝。
常规护理（对照组）
在对照组养老院，药物治疗将按照标准程序管理。通常，基础护理医生仅授权和处方养老院医生提出的治疗方案，对持续用药管理参与有限。但其可访问电子临床决策支持工具以提高处方质量。包括自我审计工具（检测治疗重复、多重用药、禁忌症和不适当治疗持续时间）及PREFASEG（安全药物处方）模块，启动新疗法时向处方者警示潜在相互作用、禁忌症和冗余。
测量
数据在基线和3个月时使用每位患者的电子健康记录的电子处方模块收集。评估由实施干预的药师进行，未对养老院和患者的组别分配进行盲法（表1）。
➢ 结局变量
表1
表1 变量和测量工具。
药物相关问题（DRPs）量化为总数量、每位患者DRPs数量及至少存在一个DRP的患者比例。DRPs分为四类：适应症、适当性、有效性和安全性（表2）。
表2
表2 本研究所考虑的药物相关问题（DRP）清单及分类。
多重用药测量为每位患者同时服用的药物数量及多重用药患者数量。多重用药定义为慢性使用≥10种药物（Duerden等，2013；Gnjidic等，2012）。局部治疗、眼药水、偶尔治疗和用于急性状况的药物排除在此计数。固定剂量组合根据活性成分数量计算。同一活性成分的多种剂量计算为一种药物。
次要变量
收集人口统计学变量如年龄和性别。关于药疗方案，记录识别的DRPs数量及分类（按适应症、适当性、有效性或安全性）。
临床变量包括身体共病，如糖尿病、心血管疾病、呼吸系统疾病、痴呆和癌症等慢性疾病。精神共病包括抑郁症、焦虑症、精神疾病和物质使用障碍诊断。
共病还通过Charlson共病指数（Charlson等，1987）量化，该指数整合年龄和19种临床状况，提供与1年和10年生存率相关的总分。
为评估慢性护理复杂性，记录被识别为复杂慢性病患者（PCC）或属于高级慢性护理模型（MACA）的患者数量（卫生部，2017）。PCC由临床医生定义为因多重共病、多重用药、临床不稳定、资源使用和极端年龄而具有复杂临床管理需求。MACA患者是预期寿命有限且需要姑息治疗的患者。
功能状态通过Barthel指数评估（Mahoney和Barthel，1965），在0（完全依赖）到100（完全独立）范围内评估日常活动独立性，分为严重（0-50）、中度（51-75）或轻度/无依赖（76-100）。
认知状态通过经验证的简短便携式精神状态问卷（SPMSQ）评估（Pfeiffer，Martínez de la Iglesia等，2001），包含10个项目，得分范围0-10。认知障碍分类为：无（0-2）、轻度（Baena等，2014；Patel和Zed，2002）、中度（Nivya等，2015；Zhou等，2018；Duerden等，2013）或重度（≥8）。
在干预组中，药师建议分类为（Meyer-Massetti等，2018）：停药（Ruiz-Ramos等，2021）、药物替代（Baena等，2014）、等效治疗更换（Patel和Zed，2002）、启动治疗（Nivya等，2015）、密切监测（Zhou等，2018）、剂量调整或（Duerden等，2013）频率调整。记录3个月内实施的建议数量。
统计方法
样本量
基于先前观察和已发表研究，假设对照组药物相关问题（DRPs）比例为50%（Vink等，2011；Costa等，2016；Garin等，2021）。预期在干预组中DRPs患病率将降低10个百分点，即从对照组的50%降至干预组的40%。这种差异在临床上具有意义，因为即使小幅减少此类问题，也可能在养老院环境中显著改善患者安全和护理质量。
样本量计算考虑了研究的群集设计，使用GRANMO计算器（
随访期间死亡的参与者将被视为失访，并从结局分析中排除。这种预期的失访已在样本量计算中考虑，包括预计因死亡和其他脱落原因导致的10%损失。
统计方法
主要分析将按意向治疗进行，根据初始分配至研究组的患者进行分析，无论患者或负责医生是否遵守程序，或对照组医生或患者是否接受其他药物适当性干预。
我们将首先描述样本基线特征，并比较干预组和对照组以评估基线可比性。虽然干预主要通过建议或改进建议针对处方医生，但结局将在个体患者层面评估。我们将考虑由于同一医生管理的患者可能存在的观察值非独立性（群集效应）。
主要结局变量包括：每位患者DRPs数量、存在DRPs患者比例、每位患者药物数量及多重用药患者比例。干预对二元结局的影响将通过多水平混合效应逻辑回归模型（群集调整）进行评估，以干预组与对照组的比值比（95% CI）作为效应量。对于连续变量，将使用线性混合效应回归模型（群集），计算干预组与对照组间调整后均值的差异（95% CI）。统计显著性设定为p < 0.05。
伦理方面
这是一项在真实临床实践条件下进行的务实临床试验。研究中的药学干预属于基础护理药学服务。
患者数据将由信息系统部从电子健康记录中提取。主要研究者（PI）将使用从此提取中得出的数据集，其中患者信息将被假名化。假名化过程由信息系统部执行。该部门将生成并发送代码-患者身份对应文件给负责临床医生，仅用于促进共同决策过程。PI将无法访问将患者身份与假名代码关联的文件，确保符合数据保护和保密标准。投资组合并在其实施过程中进行评估。
在所有情况下，治疗医生有责任根据临床判断和与患者的协商，评估药物审查建议的适用性。作为潜在危害的防范措施，排除标准为医生认为参与对患者可能有害。对照组设施的患者将在研究随访期结束后根据计划的实施过程接受药学干预。
研究设计符合加泰罗尼亚健康研究所（加泰罗尼亚健康研究所，2010）的卫生科学良好研究实践指南、赫尔辛基宣言（2013修订版）原则及适用法规。
协议经IDIA Jordi Gol临床研究伦理委员会（CEIC）（巴塞罗那）审查并正式批准，包括对患者正式豁免知情同意。
讨论
这是一项务实性研究，将评估框架整合到养老院新药审查和优化项目的实施过程中。尽管该干预措施已确立且有科学证据支持，但本研究的主要目标是评估其在常规临床实践中的实用性和有效性。
该项目的一个新颖特点是临床药师作为全科医生的支持和顾问，在识别药物相关问题和提出解决方案方面发挥更大作用。这种方法与养老院医疗改进倡议一致，涉及重新定义专业角色和促进多学科团队合作（卫生部，2019）。
本研究将存在某些局限性，在解释结果时应予以考虑。主要关注点将是基于便利性和协作可行性在地方法规审查框架内非随机分配护理机构至干预组和对照组。尽管这种方法出于实际原因合理，但可能引入选择偏倚的潜在风险。为最小化这一点，我们将在基线时确保两组在护理机构特征（如地理位置、规模和组织结构）和患者级变量（如人口统计和临床特征，以及药疗方案质量）方面具有可比性。分析中将通过适当的统计调整处理任何残留不平衡。
评估既非盲法也非独立引入信息偏倚的潜在风险，因为实施干预的药师也对干预组进行结局评估。然而，由于结局数据将直接且系统地从电子健康记录中获取，基于不可修改的结构化变量，这种风险被减轻。由于资源限制，分离干预和评估角色不可行，解释研究结果时应考虑这种潜在偏倚。
根据评估养老院多学科团队（医生、护士、药师）中药师主导干预的荟萃分析，此类干预使DRPs减少2.2个（0.28-4.12；I2 = 44%，p = 0.02），基于MAI标准，平均减少1.9种药物，干预接受率为69.8%（Lee等，2019）。
本研究结果将说明所评估干预在现实世界中的实用性和可行性及其实施过程，包括初级护理药师在多学科团队中的角色演变。这些信息将有助于完善药物审查项目并优化其实用性实施。
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