焦虑或抑郁患者的肠道菌群呈现出独特模式，而常用的抗精神病药物可能对肠道微生物组的影响甚至超过这些疾病本身。这是根据发表在《Molecular Psychiatry》上的一项新研究得出的结论。该研究分析了数百名个体的粪便样本，发现了与心理健康诊断以及抗抑郁药和抗焦虑药使用相关的特定微生物特征。
人类肠道内栖息着数万亿微生物——通常被称为肠道菌群——它们帮助分解食物、引导免疫活动，并生成影响大脑的化学物质。在过去十年中，科学家们将异常的微生物模式与一系列心理健康问题联系起来，这激发了人们希望通过饮食、益生菌或其他微生物导向疗法来补充传统治疗的希望。
然而，许多早期研究规模较小，招募的志愿者并未服药，或者来自治疗方式与美国不同的国家。这项新研究旨在填补这些空白，分析了大量美国人群中已使用药物治疗情绪或焦虑症状的人群的肠道微生物情况。
“过去的研究，包括我们自己的研究，已经将肠道微生物与焦虑和抑郁联系起来。我们想测试特定药物的使用是否对微生物组产生相同或不同的影响，以及这些影响在两种疾病中是否相似或不同。”研究作者、加州大学圣地亚哥分校教授、微生物组创新中心主任 Rob Knight 表示。
参与者来自两个位于俄克拉荷马州的研究项目：“Tulsa 1000”研究和“Neurocomputational Mechanisms of Affiliation and Personality”项目。研究共收集了666份粪便样本，其中502份来自被诊断为焦虑障碍、重度抑郁障碍或两者兼有的成年人，164份来自健康对照志愿者。所有诊断均通过结构化临床访谈确认，并使用标准焦虑和抑郁问卷记录症状强度。
科学家们还记录了每位参与者正在使用的所有药物，并根据“解剖治疗化学分类系统”对这些药物进行归类，特别关注选择性血清素再摄取抑制剂等抗抑郁药和苯二氮䓬类等抗焦虑药物。
每份粪便样本都经历了两层基因分析。首先，研究团队放大并测序了一段短基因标记物，该标记物如同细菌的条形码，能够以较低成本提供精确的物种快照。随后，部分样本接受了全基因组测序，这是一种更深入的方法，可以检测更长段的遗传物质，并发现较少见的微生物种类。经过质量筛选后，每位参与者仅贡献其测序质量最高的样本进入最终数据集，确保不会因提供多份不同质量的样本而影响结果。
研究人员以多种方式分析了微生物多样性。α多样性——衡量个体肠道中微生物种类数量的指标——在健康志愿者与焦虑、抑郁或两者兼有的人群中没有显著差异。β多样性——衡量不同个体之间整体微生物群落差异的指标——则提供了更丰富的信息。在将所有参与者纳入统计模型后，抗抑郁药的使用对微生物群落的分离效果最为显著，甚至超过了重度抑郁症诊断的影响。
抗焦虑药物、生物性别和研究项目本身也与β多样性表现出可测量的关联。当科学家仅分析未使用精神类药物的人群时，性别成为唯一显著因素，这表明药物确实是群落整体变化的主要驱动力。
Knight 告诉 PsyPost：“我们惊讶地发现，药物对肠道微生物组组成的影响比它们所治疗的疾病更大。”
在识别个别微生物方面，研究团队比较了仅患有焦虑、仅患有抑郁、两者兼有以及健康对照人群的微生物情况——但仅限于未使用情绪调节药物的志愿者。结果显示，44种细菌在焦虑人群中更为常见，而50种细菌在健康对照中更为丰富。计算出的焦虑相关与对照相关微生物的比例在焦虑、抑郁以及两者兼有的人中均升高，尤其在同时患有两种疾病的人群中最为明显。
这一模式在女性中尤为显著，在男性中趋势较弱。当该比例与焦虑严重程度评分进行对比时，微生物值越高，焦虑程度越强，尽管相关性较为温和。
类似的分析用于识别与抑郁相关的微生物，结果显示47种细菌在抑郁人群中更常见，而64种在健康对照中更丰富。基于这些微生物计算的比例在所有诊断组中均高于健康志愿者。同样，这一信号在女性中更为清晰，且比例随着抑郁严重程度（通过患者健康问卷评估）而上升。
药物也表现出其独特的微生物特征。将使用抗焦虑药物的焦虑患者与未服药的焦虑患者比较，发现88种细菌与药物使用相关，77种与未服药相关。将抗抑郁药使用者与未服药的抑郁患者对比，则发现102种与药物相关的细菌，73种与未服药相关。
当科学家根据这些细菌集构建比例时，不仅能够区分服药者与未服药者，还能区分同时服用抗抑郁药和抗焦虑药的人与仅服用其中一类药物的人。
为了探索这些微生物指纹是否有助于诊断，研究团队利用随机森林机器学习模型对细菌数据进行了训练。在多次交叉验证运行中，该模型能够以远高于随机水平的准确率识别焦虑、抑郁或两者兼有的情况，尤其是在依赖早期统计筛选出的微生物时。模型在女性中的表现最佳，与多样性分析中观察到的性别差异一致。另一个用于检测药物使用的分类器也优于随机水平，尽管精度低于诊断模型。
为了进一步验证，研究人员在“美国肠道项目”（American Gut Project）的独立数据集中测试了与抑郁相关的细菌比例，从中选取了超过八千份年龄在56岁以下的成年志愿者粪便样本。报告临床诊断为抑郁的志愿者其微生物比例高于未报告者，这与“Tulsa”研究的结果一致，暗示该微生物信号可能适用于其他美国人群。
Knight 解释说：“我们也惊讶于药物使用信号的可靠性，这表明它们可能发展成一种通过检测微生物组变化来检查药物依从性的测试。”
这项研究突出了几个相互关联的主题。首先，用于治疗情绪和焦虑症状的处方药似乎对肠道生态系统的影响至少与精神疾病本身相当。其次，尽管药物影响显著，某些细菌仍与焦虑、抑郁或合并症状相关，并且它们的相对丰度随着自我报告的心理困扰加剧而上升。最后，仅凭微生物特征就足以让算法识别出可能患有情绪或焦虑障碍的个体，这为未来基于粪便的筛查工具提供了可能性。
Knight 表示：“特定的微生物与焦虑和抑郁有关，这表明治疗这些疾病可能需要采用不同的策略来针对不同的微生物。抗焦虑和抗抑郁药物影响许多肠道微生物，包括上述这些，尽管未来的研究仍需确定这些药物对微生物的影响在多大程度上促成了其治疗效果，而不是直接作用于人体和大脑的效果。”
然而，这项研究也有局限性。它追踪的是关联性而非干预性治疗或微生物操控，因此无法揭示微生物变化、心理健康症状或治疗方法中哪个先发生。研究未分析药物剂量信息，且在更深入的全基因组测序中样本量较小，限制了部分比较。健康对照组中男性少于女性，可能夸大了性别差异。未来的项目需要更大、性别均衡的队列、长期的重复采样，以及对饮食、微生物组成或药物安排进行干预的实验，以理清因果关系。
研究团队计划通过纵向人类追踪研究结合动物实验来进一步探索这些问题，即将特定细菌移植到无菌小鼠体内。如果某些微生物能够减轻动物的焦虑或抑郁行为，这将加强其在心理健康韧性中的作用，而不仅仅是反映这种状态。随后的临床试验可以测试靶向益生菌、促进有益菌群生长的高纤维饮食，甚至定制抗生素疗程是否能改善情绪或增强对标准药物的反应。
本研究题为《Medication use is associated with distinct microbial features in anxiety and depression》，由 Amanda Hazel Dilmore, Rayus Kuplicki, Daniel McDonald, Megha Kumar, Mehrbod Estaki, Nicholas Youngblut, Alexander Tyakht, Gail Ackermann, Colette Blach, Siamak MahmoudianDehkordi, Boadie W. Dunlop, Sudeepa Bhattacharyya, Salvador Guinjoan, Pooja Mandaviya, Ruth E. Ley, Rima Kaddaruh-Dauok, Martin P. Paulus 和 Rob Knight 代表 Alzheimer Gut Microbiome Project Consortium 共同完成。
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