德克萨斯理工大学
LMD6激光显微切割系统用于在注射Amytracker 680后选择性分离年轻和老年Tg2576阿尔茨海默病小鼠大脑半球内的不同区域。来源：脑脊液与屏障 (2025)。DOI: 10.1186/s12987-025-00685-2
德克萨斯理工大学健康科学中心(TTUHSC)的一组科学家发表了一项新证据，表明大脑的保护屏障——即血脑屏障(BBB)——在一种常用的阿尔茨海默病小鼠模型中基本保持完整。这一发现挑战了长期以来认为阿尔茨海默病会导致血脑屏障"泄漏"的假设，可能会重塑研究人员对疾病药物递送的思考方式。
这项研究于7月23日发表在《脑脊液与屏障》期刊上，由TTUHSC杰里·H·霍奇药学院阿马里洛分校的药学科学系和大脑药物发现中心以及TTUHSC生物医学科学研究生院的研究团队进行。乌尔里希·比克尔医学博士担任首席研究员和高级作者，TTUHSC研究生研究员伊桑·诺佐胡里担任主要作者。合著者包括TTUHSC研究生研究员贝赫南·努拉尼、达瓦尔库马尔·帕特尔、叶瑟尔·安和苏迈赫·祖比。
阿尔茨海默病以记忆力丧失和认知能力下降而闻名。在大脑中，它的特征是β-淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结。几十年来，科学家们一直在争论阿尔茨海默病是否会损害血脑屏障——这是紧密连接的内皮细胞，排列在脑血管内表面，充当安全门，通过特定的转运蛋白阻挡有害物质同时允许必需营养物质进入。
诺佐胡里解释说："血脑屏障排除了99%的大分子，如蛋白质，以及95%以上的小分子，包括许多药物。这就是为什么了解它在阿尔茨海默病中是否保持完整至关重要，特别是对于开发有效治疗方法而言。"
为探索这个问题，诺佐胡里及其同事使用了Tg2576小鼠，这是一种经过充分研究的阿尔茨海默病模型小鼠，会形成淀粉样蛋白斑块。研究团队给小鼠注射了一种无害的测试分子[¹³C₁₂]蔗糖，这种分子通常很难穿过血脑屏障。通过使用高度敏感的分析工具（液相色谱串联质谱法，或LC-MS/MS）和先进的组织取样方法（激光显微切割），他们追踪了蔗糖是否泄漏到大脑的不同区域。他们的主要发现包括：
- 未检测到重大泄漏：在年轻和老年的小鼠中，无论是阿尔茨海默病小鼠还是健康对照组小鼠，大脑中的蔗糖水平都极低，表明屏障完整。
- 区域稳定性：参与记忆和认知的关键脑区在各组之间没有差异。
- 结构保存：即使在淀粉样蛋白斑块周围，紧密连接蛋白——密封血脑屏障细胞的"砂浆"——也基本未受影响。
综合这些结果表明，尽管斑块附近可能会发生小的局部变化，但在此模型中，血脑屏障作为一个整体仍保持其保护功能。
诺佐胡里说："我们的发现挑战了阿尔茨海默病中血脑屏障广泛泄漏的假设。这意味着药物递送策略可能需要基于屏障并未广泛受损的认识来设计。"
TTUHSC研究团队发表了新证据，表明血脑屏障(BBB)在一种常用的阿尔茨海默病小鼠模型中基本保持完整。TTUHSC研究生研究员伊桑·诺佐胡里担任主要作者；乌尔里希·比克尔医学博士（未在图中显示）担任首席研究员和高级作者。来源：TTUHSC
虽然Tg2576小鼠模型提供了宝贵的见解，但诺佐胡里强调需要更多能够更紧密复制人类生理学的模型。已有一些由FDA批准的单克隆抗体类药物，它们显示出一定的能力可以减缓认知能力下降。
作为研究的下一步，诺佐胡里表示，研究团队可以研究已批准的单克隆抗体的啮齿动物版本，以确定是否可能存在由微出血或脑肿胀引起的泄漏，这些可能会导致血脑屏障处的泄漏。
他说："关于阿尔茨海默病如何影响大脑防御系统，我们仍有很多需要了解的地方。我们的最终目标是更好地预测药物在患者体内的行为，以便我们能够设计出真正有效的疗法。"
更多信息：伊桑·诺佐胡里等人，《评估阿尔茨海默病小鼠模型中的血脑屏障(BBB)完整性：BBB是全局性还是局部性受损？》，《脑脊液与屏障》(2025)。DOI: 10.1186/s12987-025-00685-2
【全文结束】
