背景
肺癌患者常伴有多种共病。本研究旨在确定哪些共病会影响接受手术治疗的肺癌患者的全因死亡率。
方法
这项回顾性研究审查了2011年至2020年间在慕尼黑肺癌中心（Lung Cancer Center Munich）接受肺叶切除术或肺段切除术的所有肺癌患者的数据。我们使用t检验比较了微创手术患者与开胸手术患者的数值结果，并使用卡方检验或Fisher精确检验（当单元格计数<6时）比较分类结果。我们使用多变量Cox回归模型来分析共病与总体生存率之间的关联。
结果
研究纳入了1658名患者（556名为微创手术，1102名为开胸手术）。在整个群体中，与死亡关联最强的共病是慢性淋巴细胞白血病（HR=5.15，p<0.001），其次是肺纤维化（HR=4.06，p<0.001）、轻度肝病（HR=2.18，p=0.02）、外周动脉疾病（HR=1.48，p=0.04）和慢性阻塞性肺病（HR=1.42，p<0.01）。在微创手术组中，慢性淋巴细胞白血病与死亡的关联最强（HR=14.31，p=0.01），其次是轻度肝病（HR=5.01，p=0.01）和心肌梗死（HR=2.45，p=0.04）。而在开胸手术组中，最强的关联是肺纤维化（HR=4.20，p<0.001）和慢性阻塞性肺病（HR=1.51，p<0.01）。
结论
大多数分析的共病对手术后全因死亡率没有重大影响。那些有高影响的共病通常具有非常低的患病率。
引言
2020年，肺癌是第二大常见癌症，也是癌症死亡的主要原因。如果可能，手术是首选治疗方法。肺叶切除术或肺段切除术是标准的解剖性切除术，主要通过视频辅助胸腔镜手术（VATS）或开胸手术（thoracotomy）进行。随着预期寿命的增加以及肺癌通常在高龄发病的事实，表明肺癌患者可能存在几种共病。这些共病比其他类型的癌症更为常见，并且一些共病还与肺癌发病率增加相关。
在手术患者中，主治麻醉师和外科医生以及其他提供进一步治疗的医生必须了解任何已记录的共病，因为这些共病可能对生存产生重大影响，特别是在癌症患者中。这一原则适用于一般事件的发生，尤其是在其他事件（如手术）的背景下。围手术期，心血管系统已经承受额外压力，这可能会因特定共病的存在而进一步加重。
关于共病对接受胸部手术的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后价值以及特定共病对全因死亡率的影响的数据有限。
本研究旨在分析一个大的非小细胞肺癌（NSCLC）患者队列，以确定哪些特定共病会影响接受手术治疗的NSCLC患者的全因死亡率，以及哪些共病可能没有或仅有微弱影响。此外，我们希望确定VATS和开胸手术之间是否存在差异。我们的目标是提高对特定患者群体中共病的认识，并可能更快、更果断地作出有利于患者的围手术期决策。我们选择使用共病图来图形化展示结果。这种可视化方法能够充分展示共病与全因死亡率之间的关系及其各自的患病率。
方法
研究设计、患者队列和数据收集
在这项回顾性分析中，我们使用了2011年至2020年间在慕尼黑肺癌中心接受肺叶切除术或肺段切除术（通过开胸手术或VATS）的所有肺癌患者的数据。术前，所有患者均根据现行指南进行了分期并在特定的肿瘤委员会讨论。我们对接受肺叶切除术或肺段切除术的NSCLC患者的共病进行了全面分析，重点关注它们与全因死亡率的关联。随访时间为手术与最后一次联系日期之间的时间间隔。
接受转为开胸手术的患者被视为接受了开胸手术。对于有多次肿瘤肺叶切除术或肺段切除术的患者，仅用于分析目的的是初次切除。缺少共病信息的患者被排除在研究之外。手术入路的选择取决于以下标准。在数据分析开始时，当微创手术尚未成为肺叶切除术和肺段切除术的标准程序时，患有非常大肿瘤或术前怀疑N2淋巴结受累的患者主要通过开胸手术管理。患有较小肿瘤且无淋巴结受累证据的患者接受了微创手术。随着日益复杂的微创手术技术的发展和外科医生专业技能的提升，现已发生了范式转变，使得患有较大肿瘤和潜在淋巴结受累的患者现在也能接受微创手术。数据集中的所有信息均从电子病历和患者档案中提取。这些数据包括患者特征的信息，即切除时的年龄、性别和体重指数（BMI）以及肿瘤特征，如肿瘤大小（厘米）、肿瘤分期和组织学类型。
共病的选择主要由Charlson共病指数（CCI）促成。CCI在患者风险评估方面，特别是在肺手术领域，仍具有重要价值。与标准CCI相比，统计数据经过调整以排除艾滋病和风湿病，因为在该队列中没有任何患者存在这些情况。所有其他用于计算CCI的共病无论其患病率如何均被包括在内。鉴于分析集中在肺癌患者上，因此对慢性肺病进行了进一步细分，分为慢性阻塞性肺病（COPD）和纤维化。分析的共病包括：心肌梗死（MI）、糖尿病、糖尿病并发症、外周动脉疾病（PAD）、脑血管疾病（CVD）、痴呆、哮喘、消化性溃疡病、轻度肝病（MLD）、半身/截瘫、中重度肝病、肾功能不全、慢性淋巴细胞白血病、转移性癌症、冠心病（CAD）、房颤、动脉高血压、肺动脉高压、纤维化、纽约心脏协会（NYHA）、COPD。
结果
患者人群和肿瘤特征
2011年至2020年间，我们中心共进行了1745例肺叶切除术和肺段切除术。在排除了再次肺叶切除术/肺段切除术（n=30）、缺少共病信息（n=23）、缺少分期信息（n=21）、切除状态（n=12）和生存数据（n=1）的患者后，对1658名患者的数据进行了分析。研究中包含的患者中，556名被分配到VATS组，1102名被分配到开胸手术组。开胸手术组的BMI值显著高于VATS组（26.2 vs 25.5，p=0.002）。同样，在肿瘤大小上也观察到显著差异，开胸手术组的肿瘤更大（4.0 vs 2.5，p<0.0001）。VATS组中的女性比例显著高于开胸手术组（58.6% vs 39.5%，p<0.0001）。VATS组和开胸手术组的中位CCI均为3.0，表明没有显著差异。患有PAD的患者中位CCI为5.0，患有CAD的患者为4.0。在开胸手术队列中，患有心肌梗死（MI）的患者表现出Charlson共病指数（CCI）为4.0。相比之下，VATS组的CCI为5.0。切除后的组织病理学结果显示，两组之间pN分期和切除状态的分布存在显著差异。VATS组的pN0比例高于开胸手术组（85.4% vs 65.2%），而pN1（7.9% vs 16.0%）和pN2（6.7% vs 18.9%）的比例较低（p<0.0001）。VATS组的R0比例高于开胸手术组（99.6% vs 97.5%），而R1（0.4% vs 2.3%）和R2（0.0% vs 0.2%）的比例较低（p=0.003）。数据显示，59.5%（n=987）的患者患有腺癌，使其成为最常见的组织学类型，其次是鳞状细胞癌，占24.1%（n=399）。两组之间的组织学分布显著不同（p<0.0001）。患者和肿瘤特征总结在表1中。
表1 研究人群的患者和肿瘤特征
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共病
如表2所示，共病的患病率显而易见。最常见的共病是动脉高血压（53.7%，n=891），其次是慢性阻塞性肺病（COPD）（30.7%，n=509）和冠心病（15.6%，n=259）。以下共病在患者群体中的患病率也超过5%：糖尿病、房颤、PAD、MI、CVD和哮喘。
表2 患者群体的共病和患病率
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VATS组共观察到838例共病发生。最常见共病的患病率反映了整个队列的整体分布。动脉高血压是最常见的共病，占54.3%（n=302），其次是COPD（27.9%，n=155）和冠心病（11.3%，n=63）。糖尿病、哮喘、PAD、房颤和CVD的患病率也超过5%。
在接受开胸手术的患者中观察到1825例共病发生。开胸手术组内的排名与整体队列一致，不同之处在于哮喘不再达到5%的患病率。最常见的共病是动脉高血压，占53.4%（n=589），其次是COPD（32.1%，n=354）和冠心病（17.8%，n=196）。哮喘在VATS组中明显更常见（7.2% vs 4.4%，p=0.02），淋巴瘤也是如此（2.2% vs 0.7%，p=0.02）。两组之间在冠心病患病率方面存在统计学显著差异。开胸手术组冠心病的发病率高于VATS组，分别为17.8%和11.3%。这一差异在统计学上显著（p<0.001）。
共病图
将Cox回归模型应用于整个群体，揭示了五个对全因死亡率有显著影响的共病。与全因死亡率关联最强的共病是慢性淋巴细胞白血病（HR=5.15，p<0.001），其次是纤维化（HR=4.06，p<0.001）、轻度肝病（HR=2.18，p=0.02）、PAD（HR=1.48，p=0.04）和COPD（HR=1.42，p<0.01）。统计评估见表3第1列。图1显示了图形表示。该模型的符合度水平为0.68，标准误差为0.02。（表3；图1）
表3 Cox回归分析共病和全因死亡率风险的结果
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图1
所有患者。共病图展示了手术治疗的肺癌患者共病与全因死亡率风险的关联。个体共病点的半径反映了共病的患病率。共病图圆圈内的点对全因死亡率有显著影响。它们越靠近中心（死亡），关联越强（HR越高）。这是按HR的倒数（1/HR）缩放的。共病图线上的共病对全因死亡率没有显著影响。HR=风险比，COPD=慢性阻塞性肺病，MI=心肌梗死
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与整个队列相比，VATS组中只有三个共病对接受手术的NSCLC患者的全因死亡率显示出显著影响。与整个群体一样，慢性淋巴细胞白血病显示出与全因死亡率最强的关联（HR=14.31，p=0.01）。随后观察到轻度肝病（HR=5.01，p=0.01）和MI（HR=2.45，p=0.04）的发生。PAD不再具有统计学显著性，p值为0.06。数据见表3第2列，VATS肺段切除术/肺叶切除术的共病图见图2。
图2
VATS组。共病图展示了手术治疗的肺癌患者共病与全因死亡率风险的关联。个体共病点的半径反映了共病的患病率。共病图圆圈内的点对全因死亡率有显著影响。它们越靠近中心（死亡），关联越强（HR越高）。这是按HR的倒数（1/HR）缩放的。共病图线上的共病对全因死亡率没有显著影响。HR=风险比，COPD=慢性阻塞性肺病，MI=心肌梗死
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随后对接受开胸手术的患者进行调查，结果显示两个共病对全因死亡率有显著影响（表3第3列和图3）。纤维化的关联最强（HR=4.20，p<0.001）。除了纤维化，COPD也在共病图圆圈内（HR=1.51，p<0.01）。与VATS组一样，PAD在开胸手术组中未被识别为显著（p=0.09）。该模型的C指数为0.70，标准误差为0.03。
图3
开胸手术组。共病图展示了手术治疗的肺癌患者共病与全因死亡率风险的关联。个体共病点的半径反映了共病的患病率。共病图圆圈内的点对死亡率有显著影响。它们越靠近中心（死亡），关联越强（HR越高）。这是按HR的倒数（1/HR）缩放的。共病图线上的共病对全因死亡率没有显著影响。HR=风险比，COPD=慢性阻塞性肺病，MI=心肌梗死
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对心肺危险因素的细致检查显示，COPD和纤维化（肺部疾病）是开胸手术组全因死亡率的重要贡献者。相反，MI（心脏病）在VATS组中成为一个显著因素。该模型的符合度水平为0.68，标准误差为0.02。
讨论
本研究包括1658名在我们肺癌中心接受肺叶切除术或肺段切除术的NSCLC患者。因此，本研究构成了迄今为止最大的单中心出版物之一。我们能够识别出影响接受手术的肺癌患者全因死亡率的术前共病，并在共病图中展示这些共病。除了对整个研究人群的总体评估外，我们特别比较了首选的手术技术VATS和开胸手术。
共病测量的应用经常出现在内科研究中。特别是COPD共病图和肺共病图被用来指代COPD患者或间质性肺病患者的高死亡率风险因素。
我们认为我们是第一个利用共病图图形化展示对手术治疗的肺癌患者全因死亡率有影响的共病的外科研究小组。Murawski等人先前在其分析中包含了德国接受手术的肺癌患者。然而，他们研究中使用的数据来源于全国法定健康保险查询。因此，我们假设我们研究中使用的数据更为精确，因为它们来自我们的电子病历和患者档案，从而避免了在向健康保险公司传输数据过程中可能出现的错误和缺失数据。
我们的分析显示，无论是整个队列还是两个亚组，对全因死亡率影响最大的共病患病率都很低（表2和表3）。与当前文献相比，我们研究组的患病率具有代表性。一项涵盖16,367名慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的大规模研究显示，2.57%的患者发展为肺癌。值得注意的是，一般来说，大约只有20-25%的肺癌患者在诊断时处于可手术阶段。在伴随其他肿瘤疾病的情况下，例如慢性淋巴细胞白血病，这一比例进一步降低。因此，0.2%的接受手术的慢性淋巴细胞白血病患者是可以理解的。Solomon等人证明，患有CLL的肺癌患者的总体生存率低于没有CLL的患者。我们能够证明这同样适用于接受手术的肺癌患者。慢性淋巴细胞白血病在我们的分析中表现出最显著的影响，这可能归因于双重肿瘤的发生和免疫功能受损。
肺纤维化被确定为本次分析中第二强的影响因素。肺切除术很少推荐给肺纤维化患者。他们的肺功能严重受损，以至于手术干预的可行性被排除。这也是患病率为1.2%的原因。在肺功能在可手术范围内的情况下，他们仍然有很高的手术死亡风险，特别是由于术后急性恶化。这种现象的根本原因尚未完全了解。然而，据推测，一方面，高氧会产生自由基，被认为会加重结果的严重性，另一方面，机械通气会导致肺损伤。即使在我们这个高手术量的中心，也只有少数已知肺纤维化的患者接受手术。除了纤维化构成整个队列中第二高的死亡风险这一发现外，我们的结果还显示纤维化被确定为开胸手术组中最高的全因死亡风险。（表3；图1和图2）这一案例说明了对肺纤维化患者进行手术干预的潜在风险。除了有针对性地选择这些患者进行手术治疗外，术后密切监测是必要的。术后肺炎可以通过血液检查和放射学随访检测出来。患者应接受强化呼吸训练以减轻并发症的风险。预防性围手术期抗生素也可能被考虑。我们建议这些患者在经验丰富、提供全面重症监护并密切门诊随访的中心接受治疗。
轻度肝病的患病率很低，但全因死亡率风险很高。如表3所示，无论采用何种手术方式，患有肝病的患者在手术干预后的死亡风险均有所增加。在此背景下，可以理解的是，接受手术的肺癌患者的全因死亡率也在上升。为了更好地估计手术风险，在术前重新计算Child-Pugh评分可能是有益的。这可能会减缓肝损伤从更严重状态的进展。
对接受手术的患者全因死亡率有显著影响的常见共病主要影响心血管和呼吸系统。PAD仅在整个群体中显示出显著的全因死亡率风险；在亚组中几乎没有更多风险。（表3）众所周知，患有PAD和CAD的患者通常有更高的缺血性卒中、MI和心血管死亡风险。
然而，令我们惊讶的是，在我们的研究中，PAD显示出增加的全因死亡率风险，而CAD则没有。因此，我们对这些患者进行了更彻底的检查。我们确定，44%的PAD患者同时患有CAD，但只有22%的CAD患者也患有PAD。现有文献描述，PAD和CAD的组合显著增加死亡风险。由于PAD和CAD的组合在PAD组中更为常见，这一观察结果可以作为我们分析中观察到的增加风险的潜在解释。此外，这些发现强调了PAD和CAD组合在外科肺癌患者中全因死亡率增加的风险。此外，我们还仔细查看了PAD和CAD患者的CCI。记录在案的PAD患者的中位CCI为5.0，而记录在案的CAD患者仅为4.0。因此，我们在分析中观察到的PAD指数的表现不仅可能归因于与其他共病（如CAD）的组合，还可能归因于PAD患者在术前表现出的更高程度的整体疾病严重性。为了降低死亡风险，扩展的心脏诊断可能在这些患者术前有所帮助。
在亚组之间发现了更多的差异。接受VATS手术且有MI病史的患者显示出显著较高的全因死亡率。（图2）众所周知，MI是主要的术后并发症之一。然而，Takenaka等人报告称术前心血管共病不会影响手术结果。MI病史和随后的肺癌手术患者中观察到的全因死亡率升高的原因，尤其是与开胸手术组相比VATS组显著增加的原因，尚不清楚。作为一种微创手术，VATS是一种保留组织的手术程序，导致住院时间更短、疼痛更少，并且由于其低侵入性，适合有共病的患者。因此，我们仔细查看了MI患者，考虑到VATS组的患者可能比开胸手术组有更多的共病并且可能是多病共存。这一发现得到了证实，VATS组中MI患者的中位CCI为5.0，而开胸手术组中MI患者的中位CCI为4.0。与开胸手术患者相比，VATS组中记录的MI患者在手术前稍显病重。然而，需要进一步的前瞻性研究来彻底调查VATS肺癌手术与既往MI之间的关系。
在开胸手术组中，COPD与显著增加的全因死亡率相关。（表3；图2）我们认为，COPD作为一个风险因素可以解释如下：由于急性加重，COPD患者的全因死亡率显著增加。接受开胸手术的患者更容易出现急性加重，因为该手术导致更大的组织损伤，与VATS相比。这导致更多的术后疼痛和更多的肺部并发症，如肺炎。肺炎和呼吸道感染是COPD急性加重的主要原因。COPD在我们的患者中占很大比例，患病率为30.7%。在所有对全因死亡率有显著影响的共病中，它是患病率最高的。鉴于这些事件的频率，有必要进行进一步的研究，以确定COPD患者的全因死亡率风险主要是由可以预防的急性加重触发的，还是存在其他促成因素。为了减少全因死亡率的风险，建议已知患有COPD的患者在具有足够肺部手术专业知识的大型中心接受VATS手术，而不是开胸手术。术前还应明确COPD是否通过药物得到良好控制。相反，这种情况与肺纤维化类似，应尽快识别肺炎。预防性抗生素可能有益，患者应接受强化呼吸训练。
动脉高血压在所有组中显示出最高的患病率，但对全因死亡率没有影响。同样，之前描述的CAD在所有组中显示出第三高的患病率，但对全因死亡率没有影响。
本研究并非没有局限性。首先，应该注意的是，这是一项回顾性单中心研究。其次，分析表明，考虑共病的同时，还需认识到共病组合对全因死亡率风险的潜在影响。这些高风险共病组合应在后续研究中确定。这将允许为重大肺部手术做好充分准备。
结论
总之，幸运的是，大多数共病对肺部手术术后全因死亡率没有显著影响。相反，那些影响较大的共病通常表现出非常低的患病率。对于患有肺纤维化或肝病的患者，需要考虑全因死亡率风险。PAD尤其在与CAD结合时构成显著风险，这些患者的频繁多病共存不容忽视。特别重要的是COPD，它具有显著增加的全因死亡率风险，占所有患者的30.7%。理想情况下，这些患者应在高手术量中心接受微创手术，该中心具有高水平的专业知识。还需要进一步的研究来阐明导致COPD患者在开胸手术治疗肺癌后结果不佳的确切因素。
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