根据脂蛋白(a)临床阈值计算健康女性的30年心血管疾病风险
关键要点
问题：根据临床阈值和百分位数计算的升高的脂蛋白(a)水平是否能预测健康女性的长期心血管疾病风险？
发现：在这项对近30年随访的27,748名健康女性的队列研究中，脂蛋白(a)水平大于30 mg/dL或高于第75百分位数与主要心血管事件和冠心病风险增加相关。只有脂蛋白(a)水平大于120 mg/dL或高于第99百分位数与缺血性卒中和心血管死亡风险增加相关。
意义：在这项研究中，非常高的脂蛋白(a)水平与健康女性的30年心血管疾病风险相关；临床医生可能需要考虑在普通人群中进行脂蛋白(a)筛查。
摘要
重要性：升高的脂蛋白(a)在相当比例的健康个体中预测心血管疾病的高风险，这一问题使筛查指南变得复杂。
目的：检验基线脂蛋白(a)水平的样条模型、临床阈值和百分位数作为30年心血管风险决定因素的情况。
设计、环境和参与者：这项队列研究在妇女健康研究中参与的女性健康专业人士中进行，自1993年起对其进行前瞻性随访至2023年。无心血管疾病、癌症和其他主要慢性疾病的女性在基线时采集血样。包括所有具有脂蛋白(a)测量值和/或具有欧洲血统且有LPA rs3798220变异基因型信息的个体。数据分析于2025年1月至4月进行。
暴露因素：连续值的基线脂蛋白(a)、脂蛋白(a)临床阈值和百分位数，以及在欧洲血统个体中已知可预测脂蛋白(a)水平的LPA rs3798220基因型。
主要结果和测量：主要结果是首次发生的主要心血管事件、冠心病、缺血性卒中和心血管死亡。使用年龄和多变量调整的特定原因Cox模型计算心血管结果的风险比。假设在数据收集后制定。
结果：共纳入27,748名具有基线脂蛋白(a)测量值的女性和23,279名具有rs3798220基因型信息的欧洲血统女性（中位[IQR]年龄，53 [49-60]岁），在中位(IQR)随访期27.8 (22.8-29.4)年中，分别有3707例和3165例主要心血管事件发生。在具有脂蛋白(a)测量值的女性中，脂蛋白(a)水平高于30 mg/dL或第75百分位数（31 mg/dL）与主要心血管事件和冠心病的30年风险增加相关。高于120 mg/dL或第99百分位数（131 mg/dL）的水平与缺血性卒中和心血管死亡风险增加相关。与低于10 mg/dL或低于第50百分位数（11 mg/dL）相比，高于120 mg/dL或高于第99百分位数的多变量调整风险比分别为：主要心血管事件1.54 (95% CI, 1.24-1.92)和1.74 (95% CI, 1.35-2.25)；冠心病1.80 (95% CI, 1.36-2.37)和2.06 (95% CI, 1.49-2.84)；缺血性卒中1.41 (95% CI, 0.93-2.15)和1.85 (95% CI, 1.17-2.93)；心血管死亡1.63 (95% CI, 1.16-2.28)和1.86 (95% CI, 1.26-2.72)。在具有基因型信息的女性中，rs3798220次要等位基因携带者的主要心血管事件风险更高。
结论和相关性：根据这项队列研究的结果，非常高的脂蛋白(a)水平与健康女性的30年心血管疾病风险增加相关。在普通人群中筛查升高的脂蛋白(a)可能是合理的。
引言
升高的血浆脂蛋白(a)是心血管疾病的强有力风险因素。重要的是，脂蛋白(a)水平主要由基因决定，并在生命最初的2年内稳定下来，这表明升高的脂蛋白(a)是心血管疾病的终身独立风险因素。目前的生活方式干预和药物治疗对血浆脂蛋白(a)水平的影响有限，目前尚未证明单独有效降低脂蛋白(a)能够减少心血管疾病风险。因此，当代指南并未一致推荐在无心血管疾病的个体中进行脂蛋白(a)筛查。
然而，在初级预防和/或普通人群队列中，升高的脂蛋白(a)是未来动脉粥样硬化性心血管疾病、主动脉瓣狭窄和心血管死亡的重要风险因素。然而，与其他常用的心血管风险标志物不同，脂蛋白(a)在大多数人群中确定临床上重要风险水平的个体比例可能较小，这一问题使筛查指南变得复杂。根据这些观察结果，我们最近发现30年心血管风险随着基线高敏C反应蛋白(hsCRP)和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的五分位数逐渐增加，而相比之下，只有脂蛋白(a)水平在最高五分位数的健康女性中预测30年心血管风险。重要的是，脂蛋白(a)的风险估计可能主要由那些具有更极端水平的个体驱动。因此，这些发现可能不太适合为脂蛋白(a)建立预测和预防干预的阈值。
作为进一步检查脂蛋白(a)作为长期心血管风险预测因子的临床效用的后续研究，我们在此提供这些相同个体在30年随访中基线脂蛋白(a)的连续模型和临床相关切点与心血管疾病风险的总体关联数据。我们假设高水平的脂蛋白(a)将强烈预测长期心血管风险，而轻度至中度升高的脂蛋白(a)不会增加额外风险。为了检验这一假设，我们估计了27,748名参与妇女健康研究并在1993年以来接受前瞻性随访的健康女性中，主要心血管事件、冠心病、缺血性卒中和心血管死亡在脂蛋白(a)基线水平的样条模型、临床阈值和百分位数中的风险。此外，我们还检验了在来自同一队列的欧洲血统女性主要子集中，已知可预测脂蛋白(a)血浆水平和10年心血管风险的LPA rs3798220单核苷酸变异（以前称为单核苷酸多态性）的相应关联。
方法
本研究遵循流行病学中加强观察性研究报告（STROBE）报告指南。
人群
妇女健康研究是一项队列研究，最初健康的女性在1992年至1995年间招募，并自1993年起接受前瞻性随访。该研究最初设计为阿司匹林和维生素E用于45岁及以上无心血管疾病、癌症或其他主要慢性病病史女性的心血管疾病预防的随机临床试验。自2004年试验结束以来，参与者一直持续随访至2023年1月，随访期最长可达30年，在此期间对生存状态的随访几乎完全。在基线时，参与者通过问卷提供了有关疾病的生活方式和人口统计学风险因素信息，并采集血样进行生化分析和DNA提取。种族在基线问卷中自我报告，并通过全基因组遗传数据验证。包括所有具有基线脂蛋白(a)测量值和/或rs3798220基因型信息的女性。然而，为了限制LPA位点已知的血统相关基因型-表型异质性，仅包括通过基因验证的欧洲血统女性进行rs3798220分析。所有参与者提供了书面知情同意，研究方案获得了布莱根妇女医院机构审查委员会的批准。
脂蛋白(a)
血浆脂蛋白(a)水平使用Denka Seiken试剂盒在所有基线样本中一次性测量。参与者根据以下脂蛋白(a)临床阈值和百分位数分组：低于10 mg/dL、10至低于30 mg/dL、30至低于60 mg/dL、60至低于90 mg/dL、90至低于120 mg/dL，以及高于或等于120 mg/dL。百分位数分为以下类别：低于或等于第50百分位数（<11 mg/dL）、第51至第75百分位（11-<33 mg/dL）、第75至第90百分位（33-<66 mg/dL）、第91至第95百分位（66-<83 mg/dL）、第96至第99百分位（83-<131 mg/dL），以及高于第99百分位（≥131 mg/dL）。选择这些切点是为了检验不同程度升高的脂蛋白(a)水平个体之间的风险差异。
LPA rs3798220基因分型
妇女健康研究参与者之前已对约360,000个全基因组单核苷酸变异进行基因分型，包括rs3798220。
结果
主要结果是首次发生的主要心血管事件，包括心肌梗死、冠状动脉血运重建、缺血性卒中和心血管原因死亡。次要结果包括冠心病（包括致命性和非致命性心肌梗死和冠状动脉血运重建）、致命性和非致命性缺血性卒中，以及心血管原因死亡。每个事件的信息均来自病历、死亡证明和尸检报告，并由包括研究相关医生的终点委员会裁决。
统计分析
首先，为了准确评估连续模型脂蛋白(a)与心血管疾病风险之间的关联，使用Cox比例风险回归构建了主要心血管事件、冠心病、缺血性卒中和心血管死亡的风险比的限制性三次样条和惩罚平滑样条曲线，这些曲线基于基线脂蛋白(a)水平，并对基线年龄、血压、吸烟状况、酒精摄入、糖尿病史、激素治疗、LDL胆固醇和hsCRP进行多变量调整。所有分析进一步根据原始试验中的随机治疗组分配进行调整。对于限制性三次样条，我们使用Harrell推荐的百分位数的3个节点。对于惩罚样条，自由度的数量基于Akaike信息准则自动选择。
第二，我们构建了年龄调整的累积发病率曲线，并计算了脂蛋白(a)临床阈值和百分位数组中主要心血管事件、冠心病、缺血性卒中和心血管死亡的相应年龄和多变量调整风险比。我们使用特定原因Cox比例风险回归模型，将非心血管、非冠状动脉或非脑血管死亡作为竞争风险。
第三，计算了相对于主要等位基因纯合子，rs3798220脂蛋白(a)升高次要等位基因杂合子个体的主要心血管事件的年龄调整风险比。
最后，我们使用美国心脏协会（AHA）预测心血管疾病事件风险（PREVENT）方程，计算了总心血管疾病（CVD：冠心病、卒中和心力衰竭）和动脉粥样硬化性CVD（ASCVD：冠心病和卒中）30年风险的一致性指数（C指数）。
双侧α=0.05被认为具有显著性。所有分析均使用R版本4.4.2在马萨诸塞州波士顿布莱根妇女医院预防医学部进行。
敏感性分析
作为敏感性分析，我们（1）构建了限制性三次样条，节点数量或位置不同，并将脂蛋白(a)水平在第99百分位进行Winsor化；（2）检验脂蛋白(a)水平是否与阿司匹林治疗效果相互作用；（3）计算脂蛋白(a)水平高于50和70 mg/dL与低于10 mg/dL的个体的风险比；（4）根据LDL胆固醇水平分层分析；（5）检验LDL胆固醇和脂蛋白(a)之间的相互作用。
结果
在28,345名在研究入组时采集血样的女性中，27,748名个体具有基线脂蛋白(a)测量值，23,179名欧洲血统女性具有rs3798220基因型信息（中位[IQR]年龄，53 [49-60]岁）。在中位随访期27.8年中，在具有脂蛋白(a)测量值的女性中，有3707例主要心血管事件、1985例冠心病事件、1041例缺血性卒中事件和1543例心血管死亡发生。
连续模型脂蛋白(a)的心血管风险
主要心血管事件的风险比随着基线脂蛋白(a)水平的增加而逐渐增加，达到脂蛋白(a)水平为175 mg/dL与中位数（11 mg/dL）相比的风险比约为1.8。冠心病的风险增加更为显著，达到风险比约为2.5，而升高的脂蛋白(a)与缺血性卒中和心血管死亡风险的增加相对较小，相应的风险比分别约为1.6和1.3。
主要心血管事件在临床阈值和百分位数中的分布
脂蛋白(a)水平高于或等于30 mg/dL的个体与较低水平的个体相比，主要心血管事件的30年累积发病率更高。累积发病率从脂蛋白(a)水平在30至60 mg/dL的个体到脂蛋白(a)水平高于或等于120 mg/dL的个体呈阶梯式增加。相应的年龄和多变量调整风险比分别为1.75和1.54，用于脂蛋白(a)水平高于或等于120 mg/dL与低于10 mg/dL的个体，以及1.98和1.74，用于脂蛋白(a)水平高于第99百分位数与低于或等于第50百分位数（<11 mg/dL）的个体。
冠心病和缺血性卒中在临床阈值和百分位数中的分布
在脂蛋白(a)临床阈值和百分位数中，冠心病的累积发病率呈阶梯式增加，从高于30 mg/dL开始。脂蛋白(a)非常高的个体（>120 mg/dL或>第99百分位数[≥131 mg/dL]）与较低水平的个体相比，缺血性卒中的累积发病率更高。脂蛋白(a)水平高于120 mg/dL与低于10 mg/dL或高于第99百分位数与低于或等于第50百分位数（<11 mg/dL）的冠心病的多变量调整风险比分别为1.80和2.06。相应的缺血性卒中风险比分别为1.41和1.85。
心血管死亡在临床阈值和百分位数中的分布
脂蛋白(a)高于120 mg/dL或高于第99百分位数（≥131 mg/dL）的个体与脂蛋白(a)水平较低的个体相比，心血管死亡的累积发病率更高。相应的多变量调整风险比分别为1.63，用于脂蛋白(a)水平高于或等于120 mg/dL与低于10 mg/dL的个体，以及1.86，用于高于第99百分位数与低于或等于第50百分位数（<11 mg/dL）的个体。脂蛋白(a)轻度升高的个体心血管死亡风险并未增加。
rs3798220基因型的心血管风险
在23,179名接受rs3798220变异基因分型的欧洲血统女性中，22,349名是主要等位基因的纯合子，817名是脂蛋白(a)升高次要等位基因的杂合子。主要等位基因纯合子和次要等位基因杂合子的中位基线脂蛋白(a)水平分别为10 (4-29) mg/dL和82 (21-104) mg/dL。次要等位基因杂合子与主要等位基因纯合子相比，主要心血管事件的30年年龄调整风险比为1.27 (95% CI, 1.07-1.51)。
包含脂蛋白(a)的AHA PREVENT方程的预测强度
对于总CVD，包含和不包含基线脂蛋白(a)水平的AHA PREVENT方程的C指数分别为0.71和0.70。对于ASCVD，无论是否包含脂蛋白(a)，相应的估计值均为0.67。
敏感性分析
当改变节点数量或位置并将脂蛋白(a)水平在第99百分位数进行Winsor化时，限制性三次样条曲线与主要结果相似。脂蛋白(a)水平似乎不与阿司匹林治疗效果相互作用。脂蛋白(a)水平高于50或70 mg/dL与低于10 mg/dL的个体的主要心血管事件的多变量调整风险比分别为1.32和1.36。在LDL胆固醇水平低于中位数的女性中，非常高的脂蛋白(a)水平与主要心血管事件风险显著升高无关，但基线LDL胆固醇水平似乎不与脂蛋白(a)临床阈值组与主要心血管事件风险之间的关联显著相互作用。
讨论
在这项对27,748名参与妇女健康研究并在长达30年中接受前瞻性随访的健康女性的研究中，增加的基线脂蛋白(a)水平与长期主要心血管事件风险增加相关。重要的是，只有脂蛋白(a)水平高于30 mg/dL或高于第75百分位数与风险显著增加相关，最高百分位数的女性与低水平个体相比，未来心血管疾病的风险高出约74%。基线脂蛋白(a)与冠心病风险的关联显示出类似的模式。然而，缺血性卒中和心血管死亡的风险随着脂蛋白(a)水平的增加而适度增加，只有脂蛋白(a)极度升高的女性才有心血管原因死亡风险增加。与非携带者相比，携带LPA rs3798220脂蛋白(a)升高等位基因的欧洲血统女性有相应升高的未来心血管事件风险。
血浆脂蛋白(a)水平仅受生活方式干预和可用药物治疗的轻微影响，我们的结果为30年随访中与升高的脂蛋白(a)水平相关的心血管风险提供了可靠估计。在30年的随访中，这种相对风险差异与低脂蛋白(a)水平个体相比，心血管疾病的绝对风险高出约10%。
高脂蛋白(a)水平个体心血管风险的增加主要由冠心病高发率驱动。脂蛋白(a)水平非常高的个体也有缺血性卒中和心血管死亡的长期风险增加。我们观察到随着脂蛋白(a)水平高于30 mg/dL，卒中风险有增加的迹象，这与冠心病的发现一致。
我们仍在等待脂蛋白(a)降低药物的大规模心血管结果试验的结果。鉴于支持各种人群中因果关联的强有力的流行病学和遗传证据，这些试验很可能提供临床效益的明确证据。重要的是，我们的数据和其他数据表明，在健康个体中，只有一小部分会因升高的脂蛋白(a)而面临心血管疾病的极高风险。脂蛋白(a)严重升高的个体的心血管风险与家族性高胆固醇血症相关的心血管风险相当，这强调了早期识别这些个体的重要性。此外，由于升高的脂蛋白(a)而面临风险的个体比例在某些非欧洲人群中可能更高，因此在这些人群中进行筛查可能会带来更大的益处。
考虑到这些因素，我们的30年心血管风险发现支持在健康个体中进行升高的脂蛋白(a)筛查。最重要的是，这种筛查可以帮助识别脂蛋白(a)水平非常高的个体，这些个体可能受益于初级预防措施，包括可能的未来脂蛋白(a)降低治疗。
优点和局限性
本研究的优点包括27,748名具有基线脂蛋白(a)测量值的健康女性的大样本量。血浆脂蛋白(a)水平在基线样本中一次性评估，以限制分析变异，并使用对载脂蛋白(a)异构体大小不敏感的试剂盒。重要的是，脂蛋白(a)的一次基线测量很可能是未来脂蛋白(a)水平的可靠标志物，因为血浆脂蛋白(a)水平主要由基因决定并随时间保持稳定。
应考虑几个局限性。首先，脂蛋白(a)百分位数和临床阈值组与主要心血管疾病风险之间的关联观察到违反比例风险假设的一些迹象。其次，结果可能受到脂蛋白(a)的绝经后变化的影响。第三，脂蛋白(a)测量值不可用摩尔单位。第四，结果可能不适用于非欧洲血统人群。最后，我们的结果也应该在男性中得到证实；然而，在随访时间较短的队列研究中，升高的脂蛋白(a)与男性和女性心血管风险的类似增加相关。
结论
总之，根据这项队列研究的结果，非常高的脂蛋白(a)水平与健康女性30年随访中未来心血管疾病风险增加相关。可以考虑在普通人群中进行升高的脂蛋白(a)筛查。
【全文结束】
