摘要
关于75岁以上老年急性心肌梗死(AMI)患者二级预防中使用高强度他汀类药物的数据有限。本研究旨在评估高强度他汀类药物对75岁以上接受药物洗脱支架(DES)经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的老年AMI患者的3年结局影响。根据韩国AMI登记库(KAMIR)-国立卫生研究院(NIH)数据，2063名老年患者根据出院时他汀治疗分为三组：高强度他汀组(n=521)、低/中强度他汀组(n=1419)和无他汀组(n=123)。主要终点是3年内心脏死亡和复发性心肌梗死(MI)的复合事件。与低/中强度他汀组相比，高强度他汀组的主要终点发生率相似(11.5%对12.5%；校正风险比[aHR]：1.053；95%置信区间[CI]：0.780-1.423；P=0.739)，但与无他汀组相比显著降低(11.5%对22.0%；aHR：2.433；95% CI：1.377-4.298；P=0.002)。与无他汀组相比，高强度他汀组的主要不良心脏事件较低，但与低/中强度他汀组相似。与无他汀相比，高强度他汀显著降低了PCI术后老年AMI患者的3年结局，且与低/中强度他汀具有相似的益处。
引言
已有充分证据表明，高强度他汀类药物治疗在降低急性心肌梗死(AMI)后致死性和非致死性心血管事件风险方面发挥着重要作用。现行指南建议，对于所有无禁忌症的AMI患者，应尽早开始或继续高强度他汀类药物治疗，无论低密度脂蛋白(LDL)胆固醇(LDL-C)的初始水平如何。然而，高强度他汀类药物治疗在老年患者(>75岁)二级预防中的作用仍存在争议，即使在现有指南和大量试验中也是如此。近期指南建议老年患者应接受与年轻患者相似的最大耐受他汀类药物治疗，欧洲心脏病学会(ESC)/欧洲动脉粥样硬化学会(EAS)倡导这一观点，但并未为75岁以上患者提供具体建议。美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)建议，对于患有动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的75岁以上患者，应优先考虑中等强度他汀类药物，这一决策应基于潜在益处与合并症的权衡。
老年群体在社会中所占比例不断增长，同时75岁以上心肌梗死(MI)患者数量也大幅增加。因此，他汀类药物治疗在AMI后二级预防中的作用对老年患者(>75岁)可能尤为重要，尤其是在当前一代药物洗脱支架(DES)时代。然而，必须注意的是，由于合并症、多药联用以及药代动力学和药效学变化等因素，他汀类药物的安全性和潜在缺点在老年患者中需要特别关注。此外，老年患者高强度他汀类药物治疗数据的缺乏主要是由于他们在随机对照试验或大规模试验中通常被排除在外。
因此，本研究旨在调查高强度他汀类药物治疗对75岁以上接受DES成功PCI的老年AMI患者3年临床结局的影响，并与低/中强度他汀类药物治疗以及无他汀类药物治疗进行比较。
结果
患者的基线临床特征如表1所示。三组在性别和年龄分布方面无显著差异。无他汀组的左心室射血分数(LVEF)显著低于其他两组(51.7±10.7%对50.5±11.4%对46.6±11.0%，P<0.001)。三组在初始诊断时ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的发生率和危险因素分布方面无显著差异。与另外两组相比，高强度他汀组的总胆固醇水平显著升高(178±42 mg/dL对167±41 mg/dL对151±38 mg/dL，P<0.001)、甘油三酯(114±82 mg/dL对102±79 mg/dL对98±60 mg/dL，P<0.001)、高密度脂蛋白(HDL)胆固醇(HDL-C)(44±11 mg/dL对43±12 mg/dL对41±12 mg/dL，P=0.023)和LDL-C(114±38 mg/dL对104±36 mg/dL对83±29 mg/dL，P<0.001)。无他汀组的血清葡萄糖水平最高(164±75 mg/dL对168±80 mg/dL对186±81 mg/dL，P=0.041)。
表1 根据出院时他汀治疗分类的急性心肌梗死患者基线临床特征
血管造影和手术特征以及出院用药情况见表2。生物可吸收A9洗脱支架的使用率在低/中强度他汀组最高(15.1%对20.7%对17.0%，P=0.017)，而西罗莫司洗脱支架的使用率在高强度他汀组最普遍(7.1%对2.5%对2.4%，P<0.001)。然而，三组在其他血管造影和手术特征方面无显著差异。在出院用药中，与另外两组相比，高强度他汀组开具替格瑞洛(19.1%对16.5%对5.6%，P=0.001)、血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)(40.3%对33.2%对26.8%，P=0.003)、阿托伐他汀(61.0%对50.1%对0.0%，P<0.001)和瑞舒伐他汀(38.9%对31.6%对0.0%，P<0.001)的频率更高。在低/中强度他汀组中，与另外两组相比，使用西洛他唑(5.5%对13.8%对7.3%，P<0.001)、β受体阻滞剂(BB)(81.5%对84.0%对66.6%，P<0.001)和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)(38.1%对47.9%对42.2%，P<0.001)的频率更高。辛伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀和普伐他汀在低/中强度他汀组中开具。与另外两组相比，无他汀组使用氯吡格雷的比例更高(78.5%对81.6%对91.0%，P=0.005)。此外，高强度、低/中强度和无他汀组中分别有3.1%、3.6%和2.4%的患者在出院时开具口服抗凝药(P=0.711)。三组中分别有5.9%、13.7%和5.7%的患者使用包括口服抗凝药在内的三联抗血栓治疗(TAT)(P<0.001)。
表2 根据出院时他汀治疗分类的急性心肌梗死患者血管造影和手术特征及出院用药情况
表3和表4显示了3年随访期间根据他汀治疗的主要临床结局的累积发生率。校正后，高强度他汀组的主要终点累积发生率与无他汀组相比更低(11.5%对22.0%；校正风险比[aHR]：2.432；95%置信区间[CI]：1.377-4.297；P=0.002)，但与低/中强度他汀组相似(11.5%对12.5%；aHR：1.052；95% CI：0.779-1.421；P=0.739)(表3和表4；图1A和图1B)。类似地，与无他汀组相比，高强度他汀组的主要不良心脏事件(MACE)(aHR：2.668；95% CI：1.735-4.104；P<0.001)、靶病变失败(TLF)(aHR：3.270；95% CI：1.842-5.804；P<0.001)、靶血管失败(TVF)(aHR：2.722；95% CI：1.625-4.561；P<0.001)和无手术心脏事件(PFCE)(aHR：3.027；95% CI：1.986-4.614；P<0.001)的累积发生率更低，但与低/中强度他汀组相似(表3和表4)。此外，与无他汀组相比，高强度他汀组的总死亡(aHR：3.122；95% CI：1.903-5.120；P<0.001)、心脏死亡(aHR：3.325；95% CI：1.798-6.149；P<0.001)和因心力衰竭(HF)再次住院(aHR：4.006；95% CI：1.885-8.513；P<0.001)的累积发生率更低，与低/中强度他汀组相似(表3和表4)。所有组的出血性卒中发生率均较低，高强度、低/中强度和无他汀组之间无统计学显著差异(0.4%对0.8%对0.8%；P=0.566)(表3)。
表3 根据出院时他汀治疗分类的3年随访期间急性心肌梗死患者的临床结局
表4 他汀强度对3年临床结局的影响：Cox比例风险分析
图1 根据他汀治疗的主要终点(心脏死亡或心肌梗死)的累积发生率，(A)在原始人群中使用Kaplan-Meier分析，(B)使用校正Cox比例风险回归模型。KM，Kaplan-Meier；MI，心肌梗死；aHR，校正风险比；CI，置信区间。
3年随访期间的连续LDL-C水平见补充图1。在1年时，高强度他汀组的平均LDL-C水平最低(70.2 mg/dL)，其次是低/中强度(73.4 mg/dL)和无他汀组(86.8 mg/dL)。这一趋势在3年随访期间保持一致，无他汀组在3年随访时LDL-C水平显著升高(92.2 mg/dL)。图2显示了AMI后3年随访期间真实世界实践中他汀强度的变化。分析3年随访期间他汀强度的变化，发现最初出院时使用高强度他汀的患者中有37.6%在1年随访后转为低/中强度他汀。最初使用低/中强度他汀的患者中，只有7.7%在同一时期转为高强度他汀。此外，出院时未开具他汀的患者中，38.2%在1年随访后转为低/中强度他汀。这些趋势在1-3年随访期间保持一致。结合考虑随访期间他汀使用强度的界标分析(landmark analysis)，当考虑从PCI术后立即到PCI术后1年期间，以及从PCI术后1年到PCI术后3年期间时，主要终点的结果保持一致(图3A和B)。此外，我们进行了额外的亚组分析，以评估他汀强度变化对临床结局的影响，特别是心脏死亡或心肌梗死的发生率。持续维持高强度他汀治疗的患者显示出最有利的结局，而那些继续使用或转为低强度他汀的患者事件发生率显著更高(补充图2)。
图2 桑基图显示75岁以上心肌梗死患者3年内他汀处方率的变化。每个时间点的他汀使用反映了临床随访就诊时开具的强度。
图3 基于界标分析的根据他汀治疗的主要终点(心脏死亡或心肌梗死)的累积发生率，(A)在原始人群中使用Kaplan-Meier分析，(B)使用校正Cox比例风险回归模型。KM，Kaplan-Meier；MI，心肌梗死；aHR，校正风险比；CI，置信区间。
讨论
本研究的主要发现是：(1)在高强度他汀治疗中，主要终点(心脏死亡和MI的复合终点)、MACE、TLF、TVF、PFCE、总死亡、心脏死亡和因HF再次住院的累积发生率低于无他汀治疗组；(2)在75岁以上接受DES成功PCI的老年人AMI患者3年随访中，高强度他汀治疗与低/中强度他汀治疗的主要终点、MACE、TLF、TVF、PFCE、总死亡、心脏死亡和因HF再次住院的累积发生率相似。
根据人口预测，到2050年，75岁以上的人口将占总人口的10%以上，而这一年龄组的心血管死亡率几乎是年轻人群的三倍。全面的老年评估对于评估老年患者的心血管风险至关重要，包括评估功能能力、多病共存、多药联用、虚弱、认知功能和心理健康。因此，医生需要进行共享决策，考虑潜在的益处和风险。
他汀类药物已被证明可减少ASCVD患者的主要心血管事件，是AMI后二级预防的首选药物。然而，关于他汀类药物在老年患者中使用和强度的有效性和安全性，缺乏有力证据，他们在临床试验中历史上代表性不足。在心脏保护研究(HPS)试验中，纳入了70-80岁的患者，证明辛伐他汀与安慰剂相比，MACE发生率降低了18%。一项先前的系统评价纳入了23项试验中65岁及以上的患者，显示ASCVD患者使用他汀类药物可显著降低全因死亡率(相对风险[RR]：0.80；95% CI：0.73-0.89)、心血管死亡率(RR：0.68；95% CI：0.58-0.79)和MACE(RR：0.68；95% CI：0.61-0.77)。然而，这些研究人群异质性较大，未提供关于他汀类药物在老年患者中用于二级预防的有效性和安全性证据，特别是考虑不同强度时。尽管最近一项涉及接受PCI的AMI患者的试验显示，老年患者中高强度和低/中强度他汀组之间的不良临床事件发生率无统计学显著差异(11.4%对10.6%，aHR：1.1；95% CI：0.76-1.59；P=0.63)，但重要的是要认识到该研究存在局限性，包括相对较短的1年随访期以及排除了未开具他汀类药物的患者。此外，几项正在进行的随机对照试验(RCTs)，如PREVENTABLE(NCT04262206)和STAREE(NCT02099123)试验，目前正在调查他汀类药物治疗是否能改善老年人(包括认知功能和心血管风险)的结局。这些研究旨在为进一步明确老年人群中最佳LDL-C目标和他汀类药物使用的风险-收益平衡提供见解。这些试验的结果有望帮助澄清强化降脂在此年龄组中是否提供有意义的益处。
本研究是一项为期3年的长期观察性研究，针对一个相对独特且同质的AMI患者群体——75岁及以上接受当前一代DES PCI治疗的患者。研究结果表明，与无他汀治疗相比，高强度他汀类药物治疗对老年患者的二级预防有效。此外，我们的结果表明高强度他汀和低/中强度他汀在有效性和安全性方面相似。特别是，所有组的出血性卒中发生率均较低且相当(0.4%对0.8%对0.8%，P=0.566)，表明在此老年人群中使用高强度他汀不会增加风险(表3)。在PCI后1年和3年进行界标分析时，这些结果保持一致。在心血管事件的二级预防中，缺乏大量证据支持在老年患者中采取激进的降胆固醇治疗。药物副作用、合并症和依从性差等因素通常导致在这些患者中采取更为保守的他汀类药物处方方法。然而，本研究值得注意的是，出院时他汀组中89.3%的患者坚持他汀类药物治疗3年(图2)。其意义在于，与无他汀组相比，这些患者在临床结局方面表现出显著改善，这些结果与最近的一项综合性荟萃分析结果一致。因此，重要的是要认识到，尽管与年轻患者相比预期寿命较短，但高龄不应作为采用较低强度他汀类药物治疗策略的决定因素。此外，本研究中高强度他汀治疗与低/中强度他汀治疗在结局上的相似性可能归因于高强度他汀在老年患者中的较低疗效，这可能是由于这些人群中内源性胆固醇合成减少和胆固醇吸收增加所致。此外，正如本研究所示，在真实世界环境中，约有一半的患者从高强度转为低强度他汀治疗，这可能是另一个促成因素。这种转变可归因于多种原因，如健康状况变化、肾功能损害、药物相互作用、副作用和依从性差。考虑到这些发现，对于无法耐受高强度他汀的老年患者，可能值得考虑补充治疗方案，包括中等强度他汀与依折麦布或前蛋白转化酶枯草溶菌素9型(PCSK9)抑制剂联合使用。
本研究存在一些局限性。首先，由于本研究是通过多中心全国性前瞻性登记库进行的，入组患者的基线特征出现了显著差异。尽管登记库本身是前瞻性的，但本分析是回顾性进行的，且未预先进行正式的统计功效或样本量计算。然而，我们通过采用逆概率治疗加权(IPTW)分析来消除混杂因素，从而旨在提供与老年AMI患者真实世界临床实践一致的结局见解。然而，与任何使用IPTW的观察性研究一样，无法完全排除由于未测量变量或模型错误指定而导致的残余混杂的可能性。因此，这些发现有望显著有助于改进老年AMI患者的管理和预防方法。其次，根据患者出院时的药物比较了他汀类药物治疗按强度的临床影响。虽然从每次随访时点的处方记录推断了药物依从性，但没有获得关于实际服药行为或药房补药数据的详细信息。此外，登记库未捕获一些患者未开始他汀类药物治疗的具体原因，如虚弱、合并症或医生偏好，这可能引入了未测量的混杂。此外，本研究中未提供不良事件的发生率，包括出血并发症，以及他汀类药物停用或强度变化的各种原因。尽管分析了出血性卒中，但缺乏有关其他出血事件(如胃肠道或轻微出血)的更详细数据，限制了全面的安全性评估。此外，由于登记库的限制，无法评估老年患者使用高强度他汀类药物的已知安全问题，如肌病、肝酶升高和新发糖尿病，这可能导致低估潜在的安全问题，并限制我们评估该人群中他汀类药物治疗的真实长期依从性和耐受性的能力。未收集双联抗血小板治疗的持续时间和理由，特别是在无他汀组中。同样，未系统记录心房颤动或扑动的存在以及口服抗凝药(OAC)使用的指征，且未指定出院时开始三联抗血栓治疗的原因，这可能对解释该人群中出血风险和药物策略有影响。最后，由于本研究人群仅由属于单一族裔的韩国患者组成，我们的发现推广到不同族裔背景的患者的适用性有限。需要进一步调查涵盖多样化患者群体的研究。
总之，高强度他汀类药物治疗与无他汀类药物治疗相比，与显著降低的3年主要不良临床结局相关，但在75岁以上接受DES PCI的AMI老年患者中，与低/中强度他汀类药物治疗具有相似的疗效。这些结果有望通过进一步研究得到更明确的证实，特别是针对接受当前一代DES PCI的老年AMI患者，采用更大样本量和多族裔研究，以反映未来的临床实践。
方法
研究人群
研究人群来自韩国AMI登记库(KAMIR)，这是一个自2005年11月以来建立的前瞻性、多中心在线登记库，旨在反映韩国AMI患者的真实世界治疗实践。KAMIR的研究设计已在多项先前研究中概述，登记库的详细信息可在KAMIR网站上获取。具体而言，选择性分析了KAMIR-国立卫生研究院(NIH)登记库子集，以准确代表所有韩国AMI患者当前的临床实践、流行病学和临床结局。2011年11月至2015年12月期间，全国KAMIR-NIH登记库共纳入13,104名AMI患者。在9829名接受第二代DES成功PCI的患者中，7766名患者年龄为75岁或以下。总共2063名老年患者(>75岁)根据出院时的他汀治疗分为三组：高强度他汀组(n=521)、低/中强度他汀组(n=1419)和无他汀组(n=123)。由于亚洲人群通常因平均体重较低而接受中等剂量他汀类药物治疗，高强度他汀定义为阿托伐他汀(≥40 mg)、瑞舒伐他汀(≥20 mg)、辛伐他汀(≥40 mg)、匹伐他汀(≥4 mg)和普伐他汀(≥40 mg)，而其他他汀类药物被归类为低/中强度他汀，与现行指南相比。
数据收集在所有参与中心使用相同的基于网络的病例报告表进行。研究方案遵循《赫尔辛基宣言》(1975年)的伦理原则，并获得高丽大学古罗医院机构审查委员会的批准。由于这是一项多中心登记库研究，各参与中心根据国家法规获得当地机构审查委员会批准。在纳入前，所有患者均提供书面知情同意。在研究期间，共有2063名患者完成了全面的3年临床随访，包括门诊随访的面对面访谈、电话联系或医疗记录的彻底检查。
PCI手术和药物治疗
PCI手术采用标准化技术进行。PCI的启动通过股动脉或桡动脉进行，在给予单剂量未分馏肝素(70-100 U/kg)后进行。所有患者在PCI前服用负荷剂量的阿司匹林(200-300 mg)和其他抗血小板药物，如氯吡格雷、替格瑞洛或普拉格雷。在球囊血管成形术前后进行血栓抽吸后，植入DES。PCI期间使用抗凝治疗的决定由个别医生自行决定。成功PCI定义为实现血管造影残余狭窄小于10%且无任何MACE，同时达到TIMI血流3级。患者持续双联抗血小板治疗至少一年。在住院期间，患者被处方使用BB、ACEI、ARB、钙通道阻滞剂(CCB)和他汀类药物等药物。出院后，如果可行，鼓励患者维持住院用药方案，医生可根据需要调整药物类型和剂量。
研究定义和终点
主要终点定义为心脏死亡和复发性MI的复合事件。次要终点包括任何临床事件的发生，如总死亡、心脏死亡、复发性MI、包括外科冠状动脉旁路移植术(CABG)或重复PCI在内的任何再血管化、卒中、支架内血栓形成以及因HF再次住院。MACE定义为总死亡、复发性MI和任何再血管化的复合事件。TLF定义为心脏死亡、ST段抬高型心肌梗死(STEMI)和靶病变再血管化(TLR)的复合事件。TVF定义为心脏死亡、复发性MI和靶血管再血管化(TVR)的复合事件。PFCE定义为心脏死亡、复发性MI和因HF再次住院的复合事件。除非明确记录为非心脏原因，否则总死亡被视为心脏原因。复发性MI定义为复发症状伴有新的ST段抬高或心脏标志物重新升高至正常上限至少两倍。TLR定义为支架内或5mm边缘内的重复PCI。TVR定义为涉及靶血管任何节段的任何重复PCI或外科CABG。任何再血管化定义为靶血管或非靶血管的任何重复PCI或CABG。所有参与者在PCI后一个月必须访问门诊心脏病科，随后每六个月一次，以及每当出现心绞痛样症状时。
统计分析
通过Kolmogorov-Smirnov检验进行正态性检验。使用单向方差分析或Kruskal-Wallis检验评估三组之间连续变量的差异。数据表示为平均值±标准差。离散变量以数字和百分比表示，并使用卡方检验或Fisher精确检验进行比较。为调整任何潜在的混杂因素，进行了逆概率治疗加权(IPTW)分析。我们使用为多治疗比较开发的方法，利用广义提升模型来估计Twang包中每个治疗的倾向得分权重。使用R统计软件中的Twang包(MNPS函数)估计多名义倾向得分的总体平均治疗效果。我们测试了所有可能相关的可用变量：年龄、性别(男性)、LVEF、心血管危险因素(如高血压、糖尿病、血脂异常、卒中)、合并用药治疗(阿司匹林、其他抗血小板药物、CCB、BB、ACEI和ARB)、血管造影和手术特征(如靶血管、病变血管数量和DES类型)。使用Cox比例风险模型分析估计长达3年的各种临床结局。使用二元逻辑回归分析评估高强度他汀组与低/中强度他汀组和无他汀组相比的HR。Kaplan-Meier分析用于估计3年期间的各种临床结局，而组间差异使用对数秩检验进行评估。在所有分析中，双侧检验中P值小于0.05被认为具有统计学意义。所有数据分析使用SPSS软件(版本24.0)和R统计软件进行。
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