左起：扎卡里·费尔斯通和乔尔·史密斯。（Devin Bittner/佛罗里达州立大学文理学院）
佛罗里达州立大学化学家已成功合成源自太平洋海洋海绵中发现的细菌的新分子，这一突破将对未来药物开发产生重大影响，特别是针对罕见癌症的治疗。
"约50%的获批药物是天然产物或其衍生物，"佛罗里达州立大学化学与生物化学系四年级博士生、该研究的主要作者扎卡里·费尔斯通表示，"能够合成这些分子非常重要，因为它使生物测试更容易进行，同时也便于制造新的衍生物。"
研究团队首次成功合成了两种新的海洋天然产物：四脱氢卤环胺B（tetradehydrohalicyclamine B）和表四脱氢卤环胺B（epi-tetradehydrohalicyclamine B）。这两种物质均从与太平洋栖息海绵Acanthostrongylophora ingens共生的细菌中分离出来。
海洋海绵及其共生细菌是生物活性分子的重要来源。通过化学合成实现这些天然海洋产物潜力的化学家，在评估其作为各种疾病新药物先导物的价值方面发挥着基础性作用。该研究成果今年早些时候发表在《美国化学会志》上，这是美国化学会的旗舰学术期刊。
作用机制
四脱氢卤环胺B于2018年被发现，能够抑制蛋白酶体——一种大型桶状蛋白质复合物，通过处理受损蛋白质来执行细胞内的废物管理活动。
某些罕见癌症，如多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤，会产生大量有毒蛋白质，这意味着癌症的生存和扩散率高度依赖于癌细胞处理这些额外废物的能力。蛋白酶体抑制剂是一种重要的癌症治疗方法：它们促使有毒蛋白质积聚，使癌细胞承受极大压力而死亡，从而减缓或阻止癌症扩散。
2019年发现的表四脱氢卤环胺B尚未成为已发表生物学研究的主题。然而，由于其独特的结构，该分子在有机合成化学家中因其药用潜力而引起了相当大的关注。
这两种分子均源自生长在Acanthostrongylophora ingens中的细菌，这种海绵主要发现于印度尼西亚海岸。作为多种生物活性分子的来源，该海绵受到全球研究人员的高度需求。这些样本由训练有素的潜水员单独采集，通常立即冷冻以防止在运输前发生化学降解。海绵内关键分子的实验室合成将扩大研究活动，不受天然海绵种群限制。
"这些复杂分子在医学应用中展现出前景，但大量收集它们既困难又昂贵，"费尔斯通表示，"我们使用可从供应商处购买的材料制造这些分子，使研究人员更容易获得这些分子，并能够修改它们以改善其特性。"
Acanthostrongylophora ingens，一种栖息于太平洋的海绵。（Rob van Soest/世界海洋物种名录）
研究意义
无论是作为药物分子还是天然产物，精确的分子几何结构对于与靶蛋白的相互作用都至关重要。四脱氢卤环胺B和表四脱氢卤环胺B的首次合成产生了两种镜像几何结构，其中只有一种具有生物活性。费尔斯通现在是首个仅合成了所需几何结构的科学家，这将使研究人员能够更好地评估这些物质的结构如何与蛋白酶体等内源性人类靶点相互作用。
"我非常喜欢制造分子的解决问题的方面，"费尔斯通表示，"在某些方面，它感觉像是一个拼图游戏，你试图使用大量可用反应以最有效的方式构建复杂分子。"
分子合成的传统
费尔斯通的工作是化学与生物化学副教授乔尔·M·史密斯领导的有机合成研究实验室——史密斯实验室更广泛研究计划的一部分。
该实验室探索合成复杂分子的新方法，为新型小分子药物的创造奠定科学基础。虽然史密斯实验室主要致力于偏头痛、重度抑郁症和帕金森病等神经系统疾病的研究，但费尔斯通的研究有望最终应用于癌症治疗。
"扎克是一位坚持不懈的合成化学家，"史密斯表示，"除了智力之外，他在从事伟大科学工作时表现出非凡的韧性和纪律性。这使他能够以深思熟虑和勤勉的方法解决困难的合成问题，为他在佛罗里达州立大学内外取得非常成功的未来做好了准备。"
佛罗里达州立大学化学与生物化学系在分子合成和药物开发方面有着悠久的传统。已故化学家、佛罗里达州立大学教授罗伯特·霍尔顿合成了突破性的抗癌药物紫杉醇，绕过了从太平洋紫杉树皮中提取抗癌剂紫杉醇的限制，使超过一百万患者受益于该药物。
佛罗里达州立大学研究人员蒂亚戈·A·格里戈洛和菲利佩·G·佩尔尼谢勒是该研究的共同作者。本研究得到了美国国立卫生研究院和美国国家科学基金会的支持。
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