分子图谱揭示了良性交界性卵巢肿瘤如何转变为侵袭性
低级别浆液性卵巢癌（LGSC）仅占所有上皮性卵巢癌的5%至10%，但其独特的生物学特性使其治疗尤为困难。尽管该疾病的起源尚未明确，许多患者最初被诊断为非侵袭性病变，即所谓的浆液性交界性肿瘤。
这些肿瘤通常可以通过手术成功管理，但在某些情况下，它们会复发并发展为侵袭性LGSC，从而成为致命疾病。这种转变背后的机制长期以来一直不清楚。
芝加哥知名的妇科肿瘤学家兼转化研究者恩斯特·伦吉尔（Ernst Lengyel）解释说：“对于妇科肿瘤医生来说，转移性低级别浆液性卵巢癌是最具挑战性的癌症之一——患者发病时往往很年轻，并且对化疗具有抗性。我们的目标是绘制清晰的路线图，了解这些肿瘤如何进展和演变，以寻找可以在临床试验中追求的具体治疗靶点。”
深度视觉蛋白质组学空间映射肿瘤结构
为了解决这一基本问题，由质谱空间蛋白质组学先驱马蒂亚斯·曼（Matthias Mann）领导的研究团队与伦吉尔的团队联手合作。研究人员分析了不同疾病阶段的患者组织样本——从良性的浆液性交界性肿瘤到潜在的中间病变，最终发展为侵袭性LGSC及其转移灶。
研究使用了一种高精度激光技术——显微切割技术提取肿瘤细胞及其微环境中的细胞。通过机器学习和超灵敏质谱技术，为每种细胞类型创建了蛋白质特征。蛋白质特征是可识别的、特定的蛋白质组合，可以得出关于基础生物过程的结论。
这种前沿方法被称为深度视觉蛋白质组学，能够绘制数千种蛋白质的分子图谱。为了补充这些结果，该研究首次整合了空间蛋白质和RNA分析。通过这一策略，研究人员能够精确定位肿瘤组织中改变的信号通路，并了解肿瘤细胞如何与其环境相互作用。
蛋白质分析进一步揭示了从非侵袭性到侵袭性肿瘤的过渡，并在中间阶段（所谓的微乳头状肿瘤）发现了恶性进展的早期迹象。该研究发表于《癌症细胞》（Cancer Cell）期刊。
曼表示：“这项研究展示了基于质谱的空间蛋白质组学在癌症研究中的变革力量。通过以单细胞分辨率绘制数千种蛋白质，我们现在可以实时观察肿瘤在其组织环境中的演变过程。这种分子细节水平为开发基于每种癌症类型特异性弱点的靶向疗法开辟了全新可能性。”
新的分子参与者
这项新技术不仅揭示了新的机制，还指出了驱动肿瘤演化的新的分子参与者。第一作者、曾任职于马克斯·普朗克生物化学研究所的博士生丽莎·施韦策（Lisa Schweizer）解释道：“通过对疾病进行高空间分辨率分析，我们能够追踪这些肿瘤如何沿着恶性梯度演化并与环境相互作用。一个引人注目的发现是，一些通常在中枢神经系统中起关键作用的蛋白质出现在肿瘤中。”
“例如，NOVA2蛋白仅存在于侵袭性肿瘤及其转移灶中，而在更良性的肿瘤中完全缺失。这种蛋白可能是驱动肿瘤细胞侵袭的分子‘开关’的一部分。”
NOVA2是研究人员发现的一组代表肿瘤进展新标志物的蛋白质之一。为了验证他们的发现，他们利用培养的人类细胞生成了人工细胞生长环境。通过从细胞中去除这些蛋白质，团队发现它们显著影响了肿瘤细胞增殖和侵入健康组织的能力。
LGSC的新疗法
与更具侵袭性的高级别卵巢癌不同，LGSC生长缓慢，但会深入浸润健康组织，常导致晚期复发且治疗选择有限。目前的化疗方案在LGSC患者中通常表现出极低的反应率。到目前为止，驱动其发展的分子机制尚不明确，让临床医生缺乏替代方案。
基于其空间图谱的分子数据，研究人员确定了16个潜在药物靶点，并在人类细胞模型中评估了它们的治疗效果。其中，他们测试了一种新型组合疗法：Milciclib与Mirvetuximab联用。Milciclib抑制细胞复制，而Mirvetuximab则将有毒载荷专门递送到表达FOLR1蛋白的细胞表面，作为靶向机制。在小鼠模型中，这种治疗显著减少了肿瘤负荷，为化疗耐药患者带来了新希望。
尽管仍需临床试验来评估所提议疗法在患者中的安全性和有效性，但这些发现代表了对LGSC理解的重大进步。除了卵巢癌之外，这项工作还突显了空间组学技术在解码复杂疾病生态系统和指导精准治疗方面的广泛潜力。
施韦策总结道：“虽然仍需临床研究来确认所建议疗法在患者中的有效性和影响，但我们的结果标志着对LGSC理解取得了实质性进展。除了卵巢癌，我们的工作展示了空间组学技术在破解复杂疾病生态系统和开发高效疗法方面的潜力。”
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