摘要
训练免疫是一种新兴的概念，它阐明了先天免疫细胞的长期重编程机制，使这些细胞能够适应并更有效地应对后续遇到的各种病原体。这一现象最初通过卡介苗（BCG）疫苗、白色念珠菌感染及β-葡聚糖的使用得到验证，它挑战了传统认为免疫记忆仅属于适应性免疫系统的观点。训练免疫的特征是先天免疫细胞的表观遗传和代谢修饰，通过染色质重塑和基因表达改变等机制增强感染防御能力。本文重点讨论肺部环境中训练免疫的影响，该环境持续暴露于多种病原体和环境刺激。我们分析了肺泡巨噬细胞和树突状细胞等多种免疫细胞类型在介导训练免疫中的作用，以及这些适应性如何影响肺部损伤和疾病。此外，我们强调了利用训练免疫增强疫苗疗效和开发免疫相关肺病新疗法的潜力。随着研究进展，理解肺部训练免疫可能为改善肺健康和抗感染能力开辟创新干预手段。
训练免疫的背景
训练免疫导致先天免疫细胞的重编程，使其适应过去的病原体或炎性刺激。最初在卡介苗（BCG）疫苗对结核病的研究中得到验证（Netea et al., 2011；Netea et al., 2020），该现象已证明能增强对多种感染（Garly et al., 2003；Kaufmann et al., 2022a）甚至某些癌症（Buffen et al., 2014；van Puffelen et al., 2020）的抵抗力。早期证据也见于白色念珠菌（Quintin et al., 2012）及其细胞壁成分β-葡聚糖（Netea et al., 2011；Cheng et al., 2014）的研究。这种先天免疫记忆或"训练免疫"的概念，与长期认为免疫记忆仅由适应性免疫系统（如T细胞和B细胞产生特异性反应）主导的传统观点形成对比（Netea et al., 2020；Peignier and Parker, 2020；Hartung and Esser-von Bieren, 2022）。与依赖基因重组实现抗原特异性的适应性免疫不同，训练免疫通过单核细胞、巨噬细胞和自然杀伤（NK）细胞等先天免疫细胞的表观遗传和代谢重编程实现（Sun et al., 2009；Foley et al., 2012）。这些修饰使先天免疫细胞能"记忆"既往暴露，当遭遇新的无关感染时产生更强反应。例如，BCG疫苗或β-葡聚糖（真菌细胞壁成分）的刺激可使单核细胞和巨噬细胞对抗细菌、病毒或真菌感染的反应更强烈（图1；Quintin et al., 2012；Cheng et al., 2014；Saeed et al., 2014；Cirovic et al., 2020）。
训练免疫不仅存在于人类或哺乳动物，也在缺乏适应性免疫系统的植物和无脊椎动物中被观察到（Kurtz, 2005；Conrath et al., 2015；Gourbal et al., 2018）。在这些生物体中，训练免疫作为产生免疫记忆的主要机制，在无特化T/B细胞的情况下抵御再感染。这一发现挑战了传统将免疫系统划分为先天（快速但非特异性）和适应性（较慢但高度特异性）的认知，表明先天免疫系统具备某种形式的记忆能力，虽不及适应性免疫特异性高，但能随时间推移适应并改善反应（Netea et al., 2011）。
从机械机制看，训练免疫由表观遗传变化驱动（Cheng et al., 2014；Hole et al., 2019）。组蛋白修饰的表观遗传控制使染色质长期处于开放状态（Zhao et al., 2019）。初始刺激后，特定表观遗传变化和染色质重塑使效应基因在再暴露时表达改变，通常带来有益结果。训练后的巨噬细胞展示非永久性组蛋白修饰，如H3K4单甲基化（H3K4me）、三甲基化（H3K4me3）和H3K27ac（Saeed et al., 2014）。这些修饰导致IL-6、IL-1β和TNF等促炎细胞因子基因启动子区域的染色质开放，增强抗感染保护（Quintin et al., 2012）。虽然训练免疫通过增强炎症反应更有效清除感染，但某些情境需要抑制反应以防止过度炎症。这种"免疫耐受"现象表现为先天免疫细胞在反复刺激下反应减弱，与训练免疫的增强反应形成对立（Novakovic et al., 2016）。耐受可作为保护机制减少免疫病理（Medzhitov et al., 2012），但也可能引发免疫麻痹，免疫细胞无法产生促炎介质，导致二次感染易感性增加（Novakovic et al., 2016；Shen et al., 2016）。这些对立现象反映了免疫系统适应动态平衡的能动性，以协调有效防御和组织稳态。
肺部驻留细胞训练免疫的诱导
肺部先天免疫记忆的诱导因系统性与局部暴露的差异而显著不同。系统性暴露（如疫苗接种或血流感染）影响骨髓中的造血祖细胞，产生循环训练免疫细胞（Netea et al., 2016；Kaufmann et al., 2018）。然而，这些细胞渗入肺部或影响胚胎来源的肺泡巨噬细胞（AMs）或其他驻留细胞的程度尚不明确。
系统性暴露（静脉或腹腔注射）的作用具有时间延迟性——多数研究显示祖细胞重编程需5-7天，二次挑战可在初次刺激后2-8周发生（Kaufmann et al., 2018；Mitroulis et al., 2018）。相反，局部暴露（如吸入病原体或气道给予免疫刺激剂）可直接重编程肺部驻留免疫细胞，尤其是AMs和间质巨噬细胞（Yao et al., 2018；Moorlag et al., 2020）。这些细胞在呼吸系统疾病预后中起关键作用，但其与系统性训练先天细胞的相对贡献仍需进一步研究（Ginhoux and Guilliams, 2016；Tan and Krasnow, 2016）。局部暴露通常通过鼻内或气管内给予，直接靶向肺组织。这些研究中，初次局部刺激与二次挑战的间隔较短——3-14天（Yao et al., 2018；Moorlag et al., 2020），使AMs等功能驻留细胞的功能重编程得以直接评估。
系统性与局部训练先天细胞在呼吸道病理中的相互作用尚未完全理解。虽然系统性暴露可能增强循环免疫反应，但其对肺微环境的保护或病理影响仍不明确（Mulder et al., 2019）。同样，局部暴露可能主要增强黏膜表面保护，但训练是否系统传播仍存疑问（Mantis et al., 2011；Kleinnijenhuis et al., 2012）。这种暴露途径和时间的区分至关重要，可能影响训练免疫在肺组织中的时空动态。明确这些参数将有助于理解先天免疫记忆如何区隔化，并确定其对宿主防御或免疫病理的相关性。
训练免疫的一个关键特征是不仅影响分化完全的先天免疫细胞（如单核细胞和巨噬细胞），还影响其骨髓祖细胞。这一过程称为"中枢训练免疫"，允许祖细胞的重编程产生继承适应性特征的新免疫细胞（Kaufmann et al., 2018；Mitroulis et al., 2018）。中枢重编程确保训练免疫效应可持续数月至数年，延长宿主对感染或炎症状况的保护（Kaufmann et al., 2018；Mitroulis et al., 2018；Chavakis et al., 2019）。
关于跨代训练免疫的证据存在争议。小鼠研究显示，母体感染或炎症可通过祖细胞表观遗传重编程影响后代免疫（Moore et al., 2019；Berendsen et al., 2020）。静脉注射酵母聚糖或白色念珠菌的母鼠后代对LPS刺激反应增强并获得感染保护，这种跨代训练与精子DNA甲基化变化相关（Katzmarski et al., 2021）。但类似研究未观察到训练传递（Kaufmann et al., 2022b）。此外，母亲微生物组等环境因素可能通过调节训练免疫传递影响肺部免疫环境（Moore et al., 2019；Katzmarski et al., 2021）。
训练免疫与疾病
虽然训练免疫在细菌和真菌感染中的机制已有充分研究，其在其他疾病中的作用仍需探索。例如，有证据表明训练免疫可能在慢性炎症性疾病、心血管疾病（Flores-Gomez et al., 2021）和癌症中发挥作用。这些情境下，先天免疫细胞的增强反应可能通过促进炎症或增强抗肿瘤防御影响疾病进展（Bekkering et al., 2014；Buffen et al., 2014；van Puffelen et al., 2020）。
训练免疫的临床应用前景广阔。例如，利用训练免疫可改善疫苗效果，特别是在传统疫苗难以诱导强适应性反应的人群。此外，调控训练免疫可能为慢性炎症疾病、自身免疫疾病和癌症提供新疗法，通过增强有益免疫反应或抑制有害炎症（Aaby et al., 1995；Aaby et al., 2006；Aaby et al., 2010；Aaby et al., 2011；Benn et al., 2013；Lund et al., 2015；Biering-Sørensen et al., 2017；Rieckmann et al., 2017；Andersen et al., 2018）。
总结而言，训练免疫指先天免疫细胞通过接触病原体或炎性刺激进行长期重编程，产生增强或改变的反应。这种由表观遗传和代谢变化驱动的机制已在多个物种中观察到，为理解免疫防御提供了新视角。随着研究进展，训练免疫有可能彻底改变感染、慢性炎性肺病和肺癌的防治策略。本文重点探讨训练免疫在肺部的作用机制，分析其在呼吸道疾病中的意义，包括病毒感染（如流感）或细菌感染（如肺炎链球菌）后AMs的长期表观遗传变化，以及其对抗感染保护的增强。
训练免疫与耐受的概念框架
训练免疫和先天免疫耐受代表先天免疫记忆的两种对立适应程序。训练免疫定义为对二次刺激的高反应性，而耐受反映低反应性状态，分别在宿主防御和组织稳态中发挥不同作用。
训练免疫使先天免疫细胞在初始刺激后处于增强功能状态。这种非特异性反应由组蛋白修饰（如H3K4me1、H3K4me3和H3K27ac）等表观遗传重塑和代谢重编程（如糖酵解增加和胆固醇合成）驱动。这些修饰使训练细胞在再接触病原体时反应更强烈。例如，在肺部，AMs经训练后对细菌病原体（如肺炎链球菌）的反应性增强（Aegerter et al., 2020）。同样，流感诱导的单核细胞来源AMs（Mo-AMs）通过IL-6介导机制增强细菌防御。
对比之下，先天免疫耐受是细胞在反复或慢性刺激下减少炎性输出的抑制状态。这种抑制机制通常由持续LPS等内毒素暴露诱导。耐受的巨噬细胞在关键炎性基因位点显示抑制性表观遗传变化，细胞因子（如TNF和IL-1β）分泌减少。LPS诱导的耐受被认为通过限制组织损伤性炎症保护宿主（Novakovic et al., 2016），但可能引发免疫麻痹，导致免疫细胞对二次感染无反应，增加机会感染风险（Winters et al., 2010；Wang et al., 2014；Arens et al., 2016；Shen et al., 2016）。这些现象并非互斥，可能在相同组织中并存或随时间演变。例如，肺部慢性吸入过敏原或微粒物暴露可能诱导巨噬细胞耐受重编程，损害病原体清除（Ogger and Byrne, 2021），而急性感染或黏膜佐剂可能诱导增强的宿主防御，但可能引发过度炎症和组织损伤（Coleman et al., 2013；Adami et al., 2018）。
最终，向训练免疫或耐受的转变取决于多种情境因素：初始刺激的性质和剂量、暴露的持续时间和频率、组织微环境和驻留细胞特性、宿主代谢和免疫状态。理解这种动态平衡对呼吸系统疾病至关重要，因为过度免疫激活或深度免疫抑制都可能恶化预后。选择性调控训练免疫的治疗策略——同时避免过度炎症——可能为增强黏膜保护同时避免慢性炎症损伤提供新方法。
气道训练免疫细胞类型及其对肺部感染和免疫的影响
巨噬细胞和单核细胞
在气道中，多种免疫细胞（包括巨噬细胞和单核细胞）在训练免疫中发挥核心作用（表1；Foster et al., 2007；Quintin et al., 2012；Saeed et al., 2014）。这种适应性对防御细菌、真菌和病毒感染至关重要。细菌感染（特别是肺部）刺激巨噬细胞和单核细胞的表观遗传和功能重编程。例如，肺炎链球菌感染改变AMs，导致长期表观遗传变化增强二次挑战的保护反应（Aegerter et al., 2020）。然而，这种保护具有时间敏感性，感染阶段不同可能产生不同影响（McCullers and Rehg, 2002；Shahangian et al., 2009；Siegel et al., 2014；Sharma-Chawla et al., 2016）。这种训练免疫已在肺感染的小鼠和人类模型中观察到，强调其在维持肺健康和加强反复呼吸道感染免疫力中的关键作用（Kleinnijenhuis et al., 2012；Quintin et al., 2012；Cheng et al., 2014；Arts et al., 2018）。
AMs主要源自胚胎前体，在稳态条件下通过局部增殖维持。然而，在感染或炎性刺激下，骨髓来源单核细胞被招募到肺部并分化为Mo-AMs，改变肺部免疫景观。AMs和Mo-AMs功能特性显著不同。驻留AMs在正常情况下维持免疫稳态，清除表面活性物质和凋亡细胞，表现出耐受表型。相比之下，Mo-AMs（如流感后产生）显示独特的转录组、表观遗传和功能特征（Aegerter et al., 2022；Campo et al., 2024）。
研究表明，流感感染通过Mo-AMs诱导肺部长期抗细菌保护。病毒清除和临床恢复1个月后，Mo-AMs产生更高水平的IL-6，增强对肺炎链球菌的抵抗力。这些Mo-AMs通过CCR2依赖途径从骨髓招募，虽表面标志物与驻留AMs相似，但功能、转录组和表观遗传特征独特。而经历流感的驻留AMs功能上与未受刺激的AMs相似，未显示保护作用。随着时间推移，这些Mo-AMs逐渐失去保护特征。初始存在增强了流感感染后肺部免疫景观，通过单核细胞来源的AMs增加，解释短暂病毒感染如何对肺免疫力产生长期影响。值得注意的是，Xu et al., 2024发现肺炎链球菌毒力蛋白PepO能诱导AMs的训练免疫。PepO刺激AMs分泌补体C3和G-CSF，在无全身炎症的情况下增强抗细菌免疫力。这种训练可能为广谱抗感染治疗提供新思路（Xu et al., 2024）。
训练免疫对癌症的影响
研究表明，呼吸道病毒感染（如流感）可使AMs重编程，发展出持续的抗肿瘤免疫（Wang et al., 2023b）。训练后的AMs浸润肿瘤部位，消除肿瘤细胞并抵抗免疫抑制，这一过程由IFN-γ和NK细胞驱动。在人类肺癌中，训练免疫的AMs与更强的免疫反应相关，暗示训练免疫在肺巨噬细胞中对抗肿瘤疗法中的应用潜力。
利用训练免疫的疫苗策略
BCG疫苗不仅对结核有效，还在增强促炎细胞因子反应方面显示异源保护作用（Kleinnijenhuis et al., 2012；Arts et al., 2018）。流行病学研究表明BCG接种与儿童死亡率降低相关，部分通过训练先天细胞的非特异性效应实现（Netea et al., 2020）。疫苗策略利用训练免疫正在发展。系统性疫苗（如皮内BCG）通过造血祖细胞诱导中枢训练，而鼻内疫苗具有直接重编程肺部驻留免疫细胞的独特潜力。这些策略可能减少对抗生素（特别是多重耐药感染）的依赖。迄今为止，训练免疫主要研究髓系来源细胞。然而，由于上皮细胞和基质细胞的长寿性和与吸入刺激物的直接接触，它们可能作为非造血免疫记忆库。
尽管前景广阔，关键挑战依然存在。多数训练免疫证据依赖相关数据或体外刺激实验。体内将训练免疫与疾病预后建立因果关联需要基因模型。填补这些空白对将基础发现转化为临床可用策略至关重要。
尽管如此，在未来大流行中，训练免疫作为快速保护的桥梁原理令人信服，特别是在适应性反应滞后于病原体传播的情境下。总之，训练免疫提供了一种灵活而有效的宿主防御机制，对多种肺部疾病具有转化意义。通过局部或系统性疫苗调节先天免疫记忆可能改变肺部医学的预防和治疗方法。
结论
肺部训练免疫通过增强肺驻留细胞（如巨噬细胞和树突状细胞）对抗病原体的反应能力，改善感染预后和维持组织稳态。这导致更快的病原体清除、减少炎症和改善组织修复，维护肺健康。训练免疫已在病毒和细菌病原体中观察到。其潜力扩展到疫苗开发，通过重编程免疫细胞为未来感染提供更强的保护。随着研究进展，理解训练免疫机制对开发感染、慢性肺病和癌症的靶向疗法至关重要，凸显其对未来医疗策略的关键作用。
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