研究团队发现，大脑特定区域的自噬——细胞的"家务系统"——减少会导致疼痛加剧，这促使他们开发出一种新型肽来恢复平衡。图片来源：德克萨斯农工大学
慢性疼痛是数百万美国人的日常现实，干扰着他们的日常活动和生活质量。据估计，2023年美国有24.3%的成年人经历过慢性疼痛，而目前的治疗选择并不总是有效。但德克萨斯农工大学健康科学中心（德克萨斯农工健康）的新研究表明，大脑自身的"清理系统"可能是持久止痛的关键。
德克萨斯农工大学纳雷什·K·瓦希什特医学院精神病学和行为科学系Shashank M. Dravid博士实验室的科学家们正在研究慢性疼痛与自噬（细胞的清理系统）之间的联系。
中央杏仁核在慢性疼痛中的作用
Dravid的研究小组专注于了解中央杏仁核内不同神经元之间的通信通路，中央杏仁核是大脑中处理情绪和感觉信息的关键区域。该区域在调节疼痛感知和情感反应方面起着关键作用。破译该网络内神经元如何通信为了解慢性疼痛的潜在机制提供了关键见解。
神经元通过跨越微小间隙（称为突触）发送电和化学信号来进行通信。在这些突触处，信号被邻近神经元上的特化受体蛋白接收。这些受体就像分子"门户"，将化学信息转换回接收细胞内的电或生物化学信号。
大脑改变和适应的能力，称为可塑性，部分取决于这些受体如何被添加到或从细胞表面移除。Dravid实验室先前的研究证明了谷氨酸受体δ-1（GluD1）在慢性疼痛中的作用，Dravid团队一直在扩展这些发现。GluD1蛋白与另外两种称为小脑蛋白-1（Cbln1）和神经元轴突蛋白-1α（Nrxn1α）的蛋白连接，形成跨越突触的"桥梁"，使神经元能够通信。
Dravid小组的这项最新研究表明，这座桥梁的崩塌导致自噬流的丧失。这项工作发表在《自噬》杂志上。
"随着我们继续探索自噬与慢性疼痛之间的联系，我们对GluD1作为调节力量的作用有了更多了解，"Dravid实验室的博士后研究助理、本研究的主要作者Kishore Kumar S. Narasimhan说。
当中央杏仁核中的GluD1-Cbln1-Nrxn1α跨突触桥梁减少时，研究人员观察到两种亚型的AMPA受体（α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体的简称）及其信号强度上升。这些受体就像疼痛的音量控制：当它们的活性增加时，疼痛变得更响亮；当活性降低时，疼痛就会减弱。
"突触可塑性主要有两种类型：长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD），"Dravid实验室的博士生、为本研究贡献电生理学发现的第二作者Poojashree Chettiar说。
"在疼痛条件下，平衡向增强方向移动，导致神经元兴奋性增加。相比之下，长时程抑制作为一种自然抑制机制，有助于减弱疼痛信号。AMPA信号增强削弱了LTD，而LTD有助于减轻疼痛。"
清理信号
科学家们想要了解为什么AMPA受体在疼痛期间变得更为丰富和活跃。他们发现，在疼痛模型中，自噬在中央杏仁核中减少，特别是在优先表达GluD1的神经元中。
自噬清除旧的、受损的或多余的细胞部分，并将材料回收以构建新的细胞成分。Dravid团队发现，当GluD1-Cbln1跨突触信号传导中断时，这种清理过程减慢，疼痛随之增加。
由于清理工作减少，更少的AMPA受体被清除，导致这些受体在细胞表面堆积。这反过来使疼痛信号变得更响亮。
"Narasimhan和Chettiar说："我们确定GluD1调节自噬，但我们不知道其机制。在这篇论文中，我们发现GluD1直接与自噬介质如Beclin-1和LAMP1结合，这就是它如何调节自噬过程。"
一种新型肽方法
该团队开发了一种新型肽疗法，旨在恢复细胞信号传导，重新激活自噬，最终减轻慢性疼痛。
基于GluD1与协调细胞自噬清理的蛋白质相互作用的发现，Dravid实验室意识到模仿GluD1蛋白可能会启动细胞的自然清理过程，从而可能减轻疼痛。
先前的研究指出GluD1蛋白的c末端部分是调节AMPA受体可塑性的靶点。
"Narasimhan说："我们开发了一种基于GluD1 c末端的小肽，我们提议将其作为慢性疼痛的药物调节剂。"
这种特别设计的肽称为Tat-HRSPN，模拟GluD1蛋白的c末端区域。在疼痛动物模型中测试时，Tat-HRSPN在48小时内减轻了疼痛，并在整个七天的测试期间保持有效。
此外，该治疗增加了自噬，减少了AMPA受体及其活性。通过使用这种新型肽，Dravid研究小组能够减轻疼痛并修复细胞清理过程的故障。
下一步
Dravid小组计划在此早期成果的基础上，研究该治疗的有效期以及如何将其转化为临床应用。他们的长期目标是开发一种有针对性的非阿片类疗法，以改变疼痛管理。
"Dravid说："当前慢性疼痛的治疗方法通常依赖阿片类药物，这些药物有成瘾风险且长期效果有限。"
"我们的发现为一类新的精准疗法打开了大门，这些疗法直接作用于参与疼痛处理的神经回路。如果成功，这种方法可能会从根本上改变我们管理慢性疼痛的方式，并显著改善数百万患者的生活质量。"
这一发现标志着重新构想慢性疼痛治疗的关键一步，将重点从症状抑制转向恢复大脑的自然修复通路。
通过揭示突触通信和细胞回收在杏仁核中的相互作用，该团队为利用大脑自身韧性的精准、非阿片类干预提供了蓝图。这是一个愿景，疼痛管理超越了缓解，朝着真正的神经恢复迈进。
更多信息： Kishore Kumar S. Narasimhan等人，《通过GRID1/谷氨酸受体δ-1和CBLN1/小脑蛋白-1的跨突触信号传导促进中央杏仁核中的自噬流并预防慢性疼痛》，《自噬》(2025)。DOI: 10.1080/15548627.2025.2574968
由德克萨斯农工大学提供
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