科学家正尝试一种革命性新方法来治疗类风湿关节炎、多发性硬化症、狼疮及其他破坏性自身免疫疾病——通过重新编程患者失控的免疫系统。
当人体免疫细胞攻击自身而非保护身体时，现有疗法仅能抑制这种"误伤"，却无法修复根本病因。患者不得不终身服用价格高昂的药片、注射剂或输液，且伴随严重副作用——更常见的情况是药物无法有效控制病情。
"我们正进入一个新时代，"约翰斯·霍普金斯大学风湿病学家马克西米利安·科尼格博士表示，他正在研究部分潜在新疗法。这些方法"提供了前所未有的疾病控制可能性"。
研究人员正以多种方式改造功能失调的免疫系统，而非仅抑制它，旨在实现比现有疗法更强效精准的效果。这些疗法目前仍处于高度实验阶段，且因潜在副作用，主要限于对现有治疗无效的患者。但参与早期研究的患者正迫切寻求希望。
"我的身体到底出了什么问题？"35岁的纽约居民米莱迪·冈萨雷斯回忆道，她曾因日常狼疮疼痛得不到缓解而崩溃哭泣。24岁确诊后，她的病情持续恶化，开始攻击肺部和肾脏。去年7月，当她呼吸困难、需人搀扶站立行走、甚至无法抱起3岁儿子时，纽约大学朗格尼医疗中心的医生建议她参加一项源自癌症治疗的临床试验。
冈萨雷斯从未听说过CAR-T疗法，但决定"我选择相信你们"。经过数月治疗，她逐渐恢复精力和体力。
"我现在能真正奔跑，能追逐孩子，"冈萨雷斯说，她目前已无痛且停药。"我早已忘记做回自己是什么感觉。"
"活体药物"重置失控免疫系统
CAR-T疗法最初用于清除难治性血液癌症。但在白血病和淋巴瘤中出错的细胞——称为B细胞的免疫细胞——在许多自身免疫疾病中以不同方式失控。
美国小鼠实验表明CAR-T疗法可能对这些疾病有效。随后，德国埃尔朗根-纽伦堡大学的格奥尔格·谢特博士对一名常规治疗无效的重症狼疮年轻女性尝试该疗法。自2021年3月单次输注后，她一直未用药并处于缓解期。
上月，谢特在美国风湿病学会会议上透露，其团队已逐步为数十名其他患者（包括肌炎和硬皮病患者）实施治疗，目前复发率较低。
霍普金斯大学的科尼格回忆称，这些早期结果"令人震惊"。这推动了美国及海外针对日益增多的自身免疫疾病开展CAR-T疗法临床试验的热潮。
工作原理：从患者血液中分离出名为T细胞的免疫战士送至实验室，编程使其摧毁B细胞"亲属"。经过化疗清除额外免疫细胞后，数百万份这种"活体药物"被回输患者体内。
专家指出，尽管自身免疫药物可靶向特定B细胞，却无法清除体内深藏的细胞。CAR-T疗法同时针对问题B细胞和可能失控的健康B细胞。谢特推测，深度清除会重置免疫系统，使新生B细胞保持健康。
其他重编程失控细胞的方法
CAR-T疗法过程艰辛、耗时且昂贵，部分因其高度定制化。单次癌症CAR-T治疗费用可达50万美元。目前多家公司正测试"现成"版本，即提前使用健康捐赠者细胞制备。
另一种方法利用今年诺贝尔奖核心的"和平卫士"细胞。调节性T细胞是T细胞的稀有亚群，可抑制炎症并控制错误攻击健康组织的其他细胞。部分生物科技公司正在改造类风湿关节炎等患者细胞，使其不攻击组织（区别于CAR-T的摧毁机制），而是平息自身免疫反应。
科学家还重新利用另一种癌症疗法——T细胞衔接剂药物，无需定制工程。埃尔朗根的里卡多·格里斯哈伯-布耶尔博士解释道，这些实验室合成的抗体如同"媒人"，引导体内现有T细胞靶向产生抗体的B细胞。他与谢特合作，同时研究CAR-T的替代方案。
上月，格里斯哈伯-布耶尔报告为10名干燥综合征、肌炎和系统性硬化症患者使用teclistamab药物疗程。除一人外均显著改善，其中六人实现无药缓解。
下一代精准方案
霍普金斯大学的科尼格旨在更精准靶向"真正引发损伤的极小群失控细胞"，而非清除大范围免疫系统。
科尼格表示，B细胞具有类似生物条码的标识符，可显示其产生错误抗体的能力。其实验室正尝试设计仅标记"坏"B细胞进行清除的T细胞衔接剂，保留健康B细胞以对抗感染。
霍普金斯另一实验室的生物医学工程师乔丹·格林正开发让免疫系统借助信使RNA（mRNA）自我重编程的方法——这正是新冠疫苗使用的遗传密码。
格林实验室的电脑屏幕上，如星系般明亮的色点构成生物图谱，显示小鼠胰腺中产生胰岛素的细胞。红色标记破坏胰岛素生产的失控T细胞，黄色代表和平卫士调节性T细胞——且数量处于劣势。
格林团队计划利用mRNA指导特定免疫"将军"抑制坏T细胞并增派和平卫士。他们将mRNA包裹在可生物降解的纳米颗粒中，像药物般注射。当正确免疫细胞接收信息后，有望"分裂、增殖，形成健康细胞大军来治疗疾病"。
若星系图谱中红色减少、黄色增多，即表明方法奏效。人体研究预计还需数年。
能否预测自身免疫疾病并延缓或预防？
科罗拉多大学安舒茨分校的凯文·迪恩博士表示，一种1型糖尿病药物"正开辟道路"。
1型糖尿病渐进发展，血液检测可发现潜在患者。teplizumab药物疗程已获批用于延缓首发症状，通过调节失控T细胞延长胰岛素生产。
迪恩研究类风湿关节炎，希望找到类似方法阻断关节破坏性疾病。
约30%携带特定自体反应抗体者最终会发展为类风湿关节炎。新研究追踪此类人群七年，绘制出关节肿胀疼痛前多年的免疫变化图谱。
迪恩指出，这些变化是潜在药物靶点。在研究人员寻找测试化合物的同时，他正主导名为"StopRA: National"的研究，旨在发现并研究更多高风险人群。
在所有这些领域，仍有大量研究要做——且无保证。CAR-T安全性及其效果持续时间存疑，但其在测试中进展最快。
60岁的佛罗里达州博卡拉顿居民艾莉·鲁宾与狼疮抗争三十年，包括脊髓受攻击时的危险住院。当她同时患上淋巴瘤并符合CAR-T条件后，尽管严重副作用延迟了康复，但下月将满两年未见癌症或狼疮迹象。
"我记得某天醒来突然意识到，天啊，我不再感觉病恹恹的了，"她说。
此类结果令研究者充满希望。
霍普金斯大学的科尼格表示："我们从未如此接近——尽管我们不愿说出口——潜在治愈的可能。未来十年将彻底永久改变我们的领域。"
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