他伐帕顿（tavapadon）可能是50年来首个新帕金森病药物。（插图由约翰·迪朱利奥提供）
美国食品药品监督管理局（FDA）正在审查一种名为他伐帕顿（tavapadon）的帕金森病新药，该药物有望帮助患者更好地控制运动能力。
若获批，这将是半个世纪以来帕金森病治疗领域的首个重大新疗法。弗吉尼亚大学药理学与神经科学教授理查德·马尔曼（Richard Mailman）已致力于将此类药物推向患者数十年。
在FDA审议期间及弗吉尼亚大学帕金森病筹款活动前夕，马尔曼接受《弗吉尼亚今日》（UVA Today）采访，阐述了他伐帕顿如何可能改变帕金森病患者的生活。
理查德·马尔曼是药理学与神经科学教授。数十年前，当他开始研发精神分裂症治疗药物时，未曾料到会偶然发现有助于帕金森病的信息。（提供照片）
问：您是如何转向研发帕金森病治疗方法的？
答：我多年前获得生理学博士学位，在撰写论文期间，我对一类曾用于研究肝脏功能的分子探针产生了浓厚兴趣。我意识到它们可能适用于治疗中枢神经系统疾病，便开始研读相关文献，这激发了我调整职业方向。
几年后，我成为助理教授并专注于大脑研究。最初目标是寻找治疗精神分裂症的新方法——当时该病依赖一类疗效显著但副作用较大的药物。当我获得首个美国国立卫生研究院（NIH）资助时，发现早期预测全部错误，反而萌生了治疗帕金森病的新思路。
问：哪些发现引导您的研究走向他伐帕顿的开发？
答：约翰霍普金斯大学的一个团队曾解析了基底神经节（大脑中D1多巴胺受体表达最丰富的区域）的神经回路。与此同时，弗吉尼亚大学的一个团队发现D1受体集中于基底神经节中一组关键细胞，我们认定其至关重要。
自1969年以来，黄金标准药物一直是左旋多巴（levodopa），它能增加大脑中的多巴胺。问题在于，此前没有选择性激活D1受体的药物。于是我们组建科研团队，十年内成功研发出首类此类药物，并在细胞、多种动物及人体中进行测试。该药物有效，但仅能注射且药效仅维持数小时，日常使用不切实际。
我们多年尝试吸引制药公司关注这一口服药物机制的研发挑战。2007年，与辉瑞（Pfizer）科学家的一次会议激发了他们的兴趣，随后四年间，他们通过卓越的药物化学研究，成功发现并初步测试了一种可口服的D1激动剂。
问：药物获得FDA审查的流程是什么？
答：提出创新理念的过程称为药物发现。随后开启漫长而昂贵的临床开发阶段，首要任务是证明所发现的候选药物安全性。此后进行分阶段的连续临床试验，每阶段逐步扩大受试者规模。
若最终阶段（III期）结果积极，企业将汇总所有数据并向FDA等监管机构提交新药申请（NDA）以待审查。两周前，艾伯维公司（AbbVie Inc.）提交了他伐帕顿的NDA，这将是人类首次使用口服D1激动剂。FDA审查NDA需6个月至2年，可能批准或否决。我预计此申请将快于平均水平获批，因此预计可能在2026年底前通过。
问：您对当前治疗药物左旋多巴有何评价？
答：左旋多巴是大脑中天然存在的多巴胺直接生化前体。它在多巴胺神经元中生成，随后转化为多巴胺，使神经元能释放多巴胺以激活其他细胞，从而增加多巴胺的生成与释放量。
帕金森病的问题在于，患者会丧失特定多巴胺神经元，通常在出现首发症状时已损失50%-60%。此前大脑能有效代偿，但一旦突破阈值，便会出现震颤、运动迟缓等初期症状。
左旋多巴在五年或更长时间内能显著缓解症状，医生称之为“蜜月期”。然而，随着多巴胺神经元持续死亡，神经元将左旋多巴转化为多巴胺的能力下降。患者最初每日服用三次，但多年后需增加剂量，有时甚至每两小时一次。他伐帕顿每日服用一次，且有证据表明它在帕金森病后期阶段效果更佳。
尽管他伐帕顿是重大进步，我们的研究将持续探索新药物，并拓展D1受体可能发挥关键作用的其他临床领域，如注意力缺陷多动障碍（ADHD）、自闭症及认知功能。正在建设中的弗吉尼亚大学方坦研究园区曼宁研究所（Manning Institute）愿景，正是助力我们及校内同仁更快研发更优药物。
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