美国联邦食品和药物管理局正在考虑批准一种新型帕金森病药物，该药物可能为患者在控制运动症状方面提供"第二次蜜月期"。
艾伯维制药已向美国联邦食品和药物管理局提交了新药申请（NDA），这是半个多世纪以来首个针对帕金森病的新型药物治疗方案。该药物tavapadon选择性激活一种称为D1多巴胺受体的大脑靶点。弗吉尼亚大学医学院药理学和神经科学教授理查德·B·梅尔曼博士在帕金森病及其他疾病的新型治疗方面的潜力研究方面做出了开创性贡献。
关于帕金森病
全球有超过1100万人患有帕金森病，该疾病是增长最快的与年龄相关的神经系统疾病。帕金森病会导致震颤——无法控制的颤抖——以及僵硬、行动迟缓和运动困难。它增加了跌倒的风险，并可能伴随疲劳、失眠、记忆力减退和注意力受损等症状。帕金森病的主要病理变化是产生和使用多巴胺的神经细胞逐渐死亡。尽管经过数十年的研究，仍未找到阻止这种退化的方法。
帕金森病的当前疗法
治疗方面的主要突破发生在半个世纪前，当时发现了药物左旋多巴。左旋多巴被称为"多巴胺替代"，因为它被存活的多巴胺神经细胞转化为多巴胺。它显著改善了帕金森病患者的生活质量和寿命，自此成为黄金标准治疗方法。然而，左旋多巴需要一些剩余的多巴胺神经细胞才能发挥作用。由于这些细胞在帕金森病进展过程中不断死亡，左旋多巴最终会失去效果，或者导致难以忍受的副作用，如过度运动（称为异动症）以及精神混乱和幻觉。
理论上，科学家可以使用在大脑中模拟多巴胺的药物，通过激活称为多巴胺受体的蛋白质。这些药物被称为"多巴胺激动剂"，许多已获准用于人类。然而，它们中没有一种像左旋多巴那样有效，而且它们有许多限制使用的副作用。
1984年，梅尔曼进行的实验使他意识到所有现有的"多巴胺激动剂"都针对称为"D2样"的特定受体亚群。他的实验表明，另一种类型的多巴胺受体（"D1样"）实际上负责左旋多巴的大部分有益效果。他还怀疑靶向D1样受体不会产生已批准的"多巴胺激动剂"药物的许多副作用。
他组建了一个团队，以发现一种能够进入大脑并仅与D1多巴胺受体结合的新药。经过多年努力，他的团队取得了成功，并表明实验药物在帕金森病的动物模型和人体中与左旋多巴一样有效。他的发现得到了其他科学家以及一家主要制药公司的临床研究的证实，所有人都发现D1激动剂（与已批准的多巴胺激动剂不同）在帕金森病患者中与左旋多巴一样有效。
研究转化的挑战
在20世纪90年代末，这一新发现的兴奋因第一代药物仅能注射而受到阻碍。当使用不当（例如，静脉注射）时，它们会导致不可接受的血压下降。在此期间，研究团队的新成员黄雪梅医学博士、哲学博士正在接受运动障碍专家和临床研究员的培训。她在埃默里大学与何塞·洪科斯和已故的马洪·德隆医学博士合作，设计了一项临床研究，表明D1激动剂可以以避免血压问题的方式给药。这一发现表明，这种类型的口服药物可用于治疗。黄雪梅现任弗吉尼亚大学神经病学系尼娜和肯·博茨福德二百周年教授兼主任，继续在这些领域进行研究。
药物化学进展打开大门
在继续基础实验室研究的同时，梅尔曼继续尝试说服大大小小的制药公司，这种方法对帕金森病患者的重要性。尽管业界普遍认为帕金森病市场"太小"而不值得投资，但他仍坚持不懈。
突破发生在2007年，当时他受邀访问辉瑞，讨论D1激动剂的临床潜力。尽管梅尔曼当时并未意识到这一点，但这次访问说服了由大卫·格雷博士领导的辉瑞团队，认识到发现D1激动剂的医学和商业影响，以及拥有药片而非注射剂的重要性。
格雷后来指出，他也曾面临对此想法的怀疑，但他创新的药物化学是将药物带入临床的关键步骤。2017年，辉瑞在国际会议上公开宣布其帕金森病D1激动剂项目。在那次会议上，梅尔曼向辉瑞介绍了黄雪梅，讨论令人兴奋的实验室数据，表明这种新型治疗方法适用于晚期（晚期）帕金森病，目前尚无医疗选择。辉瑞同意帮助进行黄雪梅及其团队后来成功执行的临床试验。
2018年，辉瑞将D1激动剂药物项目转移给瑟维尔治疗公司，这是一家领导最终临床试验的新公司。瑟维尔于2024年被艾伯维收购。
FDA申请
艾伯维于9月26日宣布提交tavapadon的新药申请，这是该药物可能向普通患者提供之前的最后一步。tavapadon旨在增加帕金森病患者能够控制症状的时间，并且每天只需服药一次。临床试验表明，它可以单独使用或与左旋多巴联合使用。
对生活质量的影响
左旋多巴一直是帕金森病患者的标准药物，提供了其他药物无法匹敌的"蜜月期"。在临床实践中，左旋多巴需要每天多次给药，而tavapadon每天只需一次剂量。它还可能为晚期帕金森病患者在控制运动症状方面提供"第二次蜜月期"。最后，梅尔曼的团队表明，像tavapadon这样的药物可能在帕金森病的非常晚期阶段（当患者被限制在轮椅或卧床护理时）提供显著的益处。黄雪梅领导的针对该疾病阶段的首次小规模临床试验取得了积极结果。
黄雪梅表示："梅尔曼博士将实验室想法应用于临床的数十年历程是一个关于科学研究重要性的精彩故事，即使在想法不被普遍接受时，也致力于一个想法。当我的运动障碍专家同事和患者询问tavapadon何时可用时，我说'很快'，内心感到温暖。"
梅尔曼补充道："艾伯维的这一公告标志着一个想法经过40年才得以实现。我很高兴被弗吉尼亚大学招募来继续这项令人兴奋的研究。弗吉尼亚大学拥有杰出的科学合作者，而曼宁生物技术研究所的使命是加速开发针对最具挑战性疾病的新型治疗方法和治愈方案，这对我是一个主要吸引力。"
"我期待分享我的知识，看到这种新类别药物如何改变我们治疗帕金森病患者的方式。我们还在研究它可能如何影响其他D1受体可能起关键作用的疾病，如认知障碍、注意缺陷多动障碍和自闭症，"他说。"我很高兴被弗吉尼亚大学招募，因为这里有像凯文·佩尔弗里、杰夫·埃利亚斯、宾尼特·沙阿、阿尼塔·克莱顿和尼古拉·多霍利亚克等具有互补专业知识的同事。"
弗吉尼亚大学保罗和黛安·曼宁生物技术研究所首席科学官兼负责人马克·T·埃瑟博士补充道："自从我到达以来，与梅尔曼博士、黄博士及其团队会面并开始合作是一种乐趣。他们的故事强调了团队合作和毅力的重要性，因为成功之路从来不是一条直线，而且往往漫长。曼宁研究所将把持久性、热情和具备正确技能的人才聚集在'一个屋檐下'，将科学转化为药物。"
关于临床试验
tavapadon已在两项3期临床试验TEMPO-1和TEMPO-2中进行了测试，这些试验招募了被诊断患有帕金森病不到三年的人。第三项3期试验TEMPO-3研究了该药物对服用左旋多巴但仍存在运动控制问题的患者的影响。
TEMPO-1和-2试验发现，接受tavapadon（与安慰剂相比）的患者在运动问题方面显示出统计学上显著的改善，而TEMPO-3表明，联合使用tavapadon和左旋多巴增加了试验参与者每天无异动症或不自主运动的时间。
除了已完成试验的结果外，艾伯维表示，它还向FDA提交了正在进行的TEMPO-4研究的早期结果，该研究通过58周的治疗检查tavapadon的长期安全性和有效性。
tavapadon最常见的不良反应是恶心、头痛和头晕，而同时服用tavapadon和左旋多巴的患者最常见的不良反应是恶心和异动症。
虽然梅尔曼和黄雪梅是与D1激动剂相关的专利的发明人，但如果tavapadon获得FDA批准，他们在该药物的营销中将不会获得任何经济利益。
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