1 引言
癌症仍是全球发病率和死亡率的主要原因，对及时获取新型肿瘤治疗药物的需求日益增长（国家癌症研究所，2025）。为应对这一挑战，监管机构实施了加速审批路径，使药物更早上市，但需后续确证性试验支持（Mehta等，2022；Franco等，2023）。美国食品药品监督管理局（FDA）通过其加速审批（AA）项目成为最早且最频繁采用这一模式的机构（Beakes-Read等，2022；Hwang等，2022；美国食品药品监督管理局，2024），随后欧洲药品管理局（EMA；有条件营销授权（CMA））（欧洲药品管理局，n.d.-a）、澳大利亚治疗商品管理局（TGA；临时批准）（治疗商品管理局，2018）和日本药品医疗器械局（PMDA；有条件早期批准（CEA））（药品医疗器械局，2017）也引入了类似的框架。
加速审批计划的全球扩展引发了关于证据稳健性的激烈辩论（Schnog等，2021；Sharma等，2025），因为批准通常依赖于单臂试验和替代终点指标（Ribeiro等，2022；Huang等，2023；Ribeiro等，2023），而确证性研究则需要数年时间才能完成（Beaver等，2018；Tibau等，2025）。FDA通常作为首个批准监管机构，其他机构随后审查几乎相同的申请材料（Kuhler等，2019；Kashoki等，2020；Rohr等，2023）。然而，多国分析表明，EMA、PMDA和TGA的加速审批批准率远低于FDA（Hwang等，2022），反映了各司法管辖区间监管决策的分歧。这些分歧的依据，特别是监管机构如何评估相同的申请材料，尚不明确。
据我们所知，先前尚无研究系统性比较不同监管机构如何解读相同的申请材料，尽管这在塑造审批结果方面起着核心作用（Tafuri等，2014；Kuhler等，2019；Kashoki等，2020；Rohr等，2023）。以往研究主要聚焦于审批率或加速审批路径（主要在FDA和EMA之间）的差异，而非在相同申请材料中不同监管标准下的临床证据评估（Tafuri等，2014）。这些方法通常仅基于审批状态或监管路径进行分类。相比之下，本研究引入了一个六级一致性框架，用于捕捉监管标准在试验层面的差异，扩展分析范围以包括TGA和PMDA，实现更全面的全球代表性比较，并将这些差异与时间和审批流程联系起来。
本研究评估了加速肿瘤药物审批的跨机构一致性，重点关注证据评估和审批时间。具体而言，我们确定了三个关键的试验层面维度，这些维度捕捉了证据差异的来源。第一，"治疗对象"：目标人群的定义确定患者资格，因此监管机构对同一试验人群定义的差异可能导致不同的疗效判断（Sumi等，2020；Schnog等，2021；Perini等，2025）。第二，"何种结果被视为获益"：主要终点的选择设定了证据标准，各机构在替代指标的使用上存在差异（Salcher-Konrad等，2020；Xie等，2023）。第三，"证据的成熟度"：数据截止日期（DCO）反映了随访的完整性（Croft, 2018；Patel, 2024），这意味着机构可能根据证据积累的不同阶段进行决策（Tafuri等，2014；Hwang等，2020；Lythgoe等，2022）。
这些差异可能因提交延迟和审查时长的差异而进一步加剧，因为这些时间间隔可能使监管机构在证据积累的不同阶段评估同一试验。以2019年至2023年间FDA率先加速批准的肿瘤药物-适应症对为基准，我们比较了EMA、TGA和PMDA的后续审批决定，以确定分歧出现在何处、如何产生。
2 方法
2.1 研究设计概述
本横断面研究考察了FDA率先加速批准的肿瘤药物-适应症对的审批路径、证据评估以及提交/审查时间表在后续的EMA、TGA和PMDA监管决定中的差异。EMA、TGA和PMDA的后续监管决定被分析，因为这些机构（与FDA一起）对全球肿瘤药物市场具有重要影响力（创新监管科学中心CIRS，2024）。这些机构发布公开可比较的评估报告，并运行与FDA加速审批平行的加速路径——即EMA的有条件营销授权、TGA的临时批准和PMDA的有条件早期批准（Mehta等，2022；Franco等，2023）（补充表1）。
与加速审批不同，我们区分了"加速审批"——即基于初步疗效证据授予临时营销授权，以及"加速审查"计划（如FDA快速通道、优先审查、突破性疗法指定；EMA加速评估；TGA优先审查；PMDA SAKIGAKE）——这些计划主要设计用于促进药物开发或缩短监管审查时间（Franco等，2023；创新监管科学中心CIRS，2024）。因此，在直接比较FDA与后续机构的审批时，这些审查项目被排除在本分析之外。
索引队列包括2019年1月1日至2023年12月31日间获得FDA加速审批的肿瘤学适应症，追踪至EMA、TGA和PMDA截至2025年1月31日的后续决定。选择此研究期是为了反映所有加速审批路径均已实施的时期，其中TGA的临时批准是最后实施的（2018年）（治疗商品管理局，2018）。
2.2 数据提取
2.2.1 FDA率先加速肿瘤药物审批的识别
为识别FDA率先加速肿瘤药物审批，我们查阅了2019年至2023年的FDA《新药审批报告》（美国食品药品监督管理局，2023）。这些报告指明了加速审批状态，并将产品标记为"在美国首次"。分析单位是药物-适应症对，将每个适应症视为独立的评估事件（Salcher-Konrad等，2020；Lythgoe等，2022；Liu等，2024）。每个条目通过国际非专利名称（INN）标准化，并基于世界卫生组织解剖学治疗化学（ATC）分类进行适应症分类。仅包括适用于实体瘤或血液系统恶性肿瘤的新分子实体。排除了先前批准药物的补充适应症、支持性疗法、生物类似药和新配方（Lythgoe等，2022）。基因和细胞疗法也因独特的监管框架（如FDA再生医学高级治疗指定）而被排除，这些框架可能引入证据标准的异质性（Drago等，2021；Yoon等，2024）。
2.2.2 EMA、TGA和PMDA后续监管行动的识别
对于每个FDA率先的肿瘤学加速审批，通过搜索以下官方数据库确定EMA、TGA和PMDA的后续监管决定：EMA药品数据库（
后续机构批准相同药物-适应症对的情况被归类为"后续获批"，无论后续撤回。仅包括每个机构的首次审批决定；获批后的修改（包括撤回、适应症扩展或限制、重新评估结果）被排除。如果在机构数据库或官方文件中未找到审批记录，则归类为"未获批"。对于每个后续获批案例，首次获批日期被记录并链接到该机构发布的官方监管审查报告。
2.2.3 程序性和证据变量的提取
对于所有有记录审批的案例，我们从FDA（美国食品药品监督管理局，n.d.）、EMA（欧洲药品管理局，n.d.-b）、TGA（治疗商品管理局，2018）和PMDA（药品医疗器械局，n.d.）公开可获取的监管文件中提取程序性和证据领域的结构化数据。程序性变量包括审批路径（加速或标准）和关键监管里程碑（Zosso-Pavic等，2024）（提交和审批日期）。对于EMA，EC决定日期用作批准日期；对于TGA，ARTG注册日期被使用。
证据变量捕获关键性试验特征和疗效评估的分析组件。关键性试验定义为监管机构在官方评估报告中正式引用的作为审批主要证据基础的临床研究（或研究）；如果引用多个试验，所有试验都纳入分析（Downing等，2014）。关键性试验通过ClinicalTrials.gov国家临床试验（NCT）标识符识别，并记录关键设计特征：随机化、盲法和试验阶段。随后，提取三个分析组件：目标人群、主要终点和数据截止日期（DCO）（2010）。目标人群指形成审批证据基础的队列（如意向治疗（ITT）、修改意向治疗（mITT）或符合方案（PP）人群）。当赞助商提交多个人群分析时，监管机构选择作为审批证据基础的人群被本研究所采用。这一过程嵌入监管审查中，未作为离散差异系统报告，因此赞助商提交和监管机构选定人群之间的差异无法独立识别或量化。主要终点基于机构审查中的最终确定（如总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR））。当有多个更新时，记录最新监管机构接受的DCO日期。
2.3 一致性评估
2.3.1 一致性的定义
我们从两个维度评估了一致性：程序性（procedural）和证据性（evidentiary）。程序性一致性反映了后续机构是否使用与FDA相同的审批路径（加速vs.标准）。与FDA一致的后续加速审批被视为一致性。证据一致性通过首先确定后续审批所依据的关键性试验是否与FDA引用的相同来评估。如果相同，则比较三个分析组件：目标人群、主要终点和DCO日期。当与FDA评估一致时，每个组件被归类为一致。分析分歧定义为FDA相同关键性试验基础上的审批中，三个组件中至少有一个存在差异。详细定义见补充方法。
2.3.2 一致性分类
我们开发了一个六级分类框架，用于评估FDA率先加速审批与EMA、TGA和PMDA后续监管决定之间的一致性程度。该框架纳入了程序性和证据维度，将后续加速审批归类为级别1-3，标准审批归类为级别4-6。对于加速审批，级别1（完全一致性）分配给后续机构依赖FDA相同关键性试验且与FDA在三个分析组件上完全一致的情况。级别2（部分分析分歧）在使用相同关键性试验但至少一个分析组件不同的情况下分配。级别3（证据分歧）在使用不同关键性试验作为审批基础时分配。级别4-6反映了标准审批的相同梯度。级别4（程序性分歧）指定为使用相同关键性试验但有证据一致性的情况。级别5（重大分歧）指定为机构授予标准审批但使用相同关键性试验且至少一个分析组件不同的情况。级别6（完全分歧）指定为机构基于不同关键性试验授予标准审批且无证据一致性的情况。示例见补充表3、5。
2.4 结果衡量和统计分析
对于使用与FDA相同的相同关键性试验的审批（级别1-2和4-5），量化了组件级分析一致性。对于DCO，通过计算后续机构DCO与FDA之间的天数间隔进行量化，正值表示后续机构使用较晚的DCO。提交和审查时间表在加速（级别1-3）和标准（级别4-6）审批之间进行比较。提交间隔（FDA和后续机构提交之间的天数）和审查时长（从提交到批准的天数）用于每个机构。审查时长包括机构评估时间和机构等待赞助商响应的任何时钟暂停期。
分析仅限于FDA和各后续机构批准的药物-适应症对。分类变量和一致性分布使用Fisher-Freeman-Halton精确检验进行比较（Freeman和Halton, 1951；Agresti, 1992），事后分析采用成对Fisher精确检验和多重比较的Holm-Bonferroni校正（Holm, 1979；Lee和Lee, 2018）。对于连续变量（如DCO间隔、提交间隔和审查时长），使用Shapiro-Wilk检验评估正态性；如违反正态性，则应用Wilcoxon秩和检验。所有时间指标均报告中位数和四分位距（IQR）。所有分析使用Microsoft Excel和R软件（版本4.4.1）进行，双侧P值<0.05被视为具有统计学显著性。
3 结果
3.1 FDA率先加速肿瘤药物审批和EMA、TGA、PMDA后续审批概述
2019年1月1日至2023年12月31日期间，FDA对36种肿瘤药物-适应症对授予加速审批，领先于所有其他机构（补充表2）。图2说明了EMA（n = 28）、TGA（n = 20）和PMDA（n = 15）基于FDA审批日期的后续审批时间顺序。除了时间差异外，图2还突显了各机构加速路径使用方面的显著差异。EMA后续批准了FDA引领的28对，主要通过加速路径（20/28），而8个案例通过标准路径。TGA显示了类似模式，批准了20对，包括15个加速和5个标准审批。相比之下，PMDA仅批准了15对，几乎完全依赖标准路径（14/15），仅1例授予加速状态。
关键性证据被EMA（n = 28）、TGA（n = 19）和PMDA（n = 18）广泛接受，与支持FDA首次加速审批的关键性证据（n = 39）基本一致（表1）。所有关键性试验均为开放标签，主要为单臂设计（FDA 87%，EMA 75%，TGA 79%，PMDA 78%；p = 0.58）且主要基于早期临床试验（FDA 95%，其他机构>80%；p = 0.64）。大多数试验涉及较小的患者群体，在97%的FDA和83%的PMDA试验中，参与者≤200人，而EMA中这一比例为79%（p = 0.04）。然而，跨机构目标人群规模的成对比较未达显著性（补充表3）。替代终点在所有机构中占主导地位（FDA 100%，EMA 93%，TGA 95%，PMDA 94%；p = 0.31），OS（总生存期）使用最少。
3.2 基于与FDA程序性和证据一致性对三个机构后续审批的分类
在EMA（n = 28）、TGA（n = 20）和PMDA（n = 15）的后续监管审批中，TGA的两个案例因无法获取审查文件而被排除，留下28个EMA、18个TGA和15个PMDA审批进行评估（表2；补充表4）。一致性水平在各机构间存在显著差异（p < 0.0001），反映了审批路径指定、关键性试验选择或解释三个分析组件方面的差异。TGA显示出较高的程序性一致性（级别1），28%（5/18）的案例与FDA完全一致。然而，这些级别1案例的审查时长与TGA其他审批相比并未更短（中位数394天vs. 382天；p = 0.588）。大多数EMA决定（68%，19/28）为级别2，基于相同关键性试验但至少在一个分析组件上存在分歧。PMDA表现出最低的一致性，60%（9/15）的案例处于级别5，使用相同关键性试验但采用标准路径。PMDA的一个案例（7%，1/15）被归类为级别4——标准审批但证据一致，而在三个机构中未观察到级别3案例。EMA（14%，4/28）和TGA（11%，2/18）的级别6案例基于FDA转为标准审批的确认性试验，而PMDA案例（27%，4/15）还涉及日本特定的桥接试验（补充表5）。
3.3 基于与FDA相同关键性试验的审批分析分歧
对于基于与FDA相同关键性试验的后续审批（级别1-2和4-5），包括24个EMA、16个TGA和11个PMDA审批（图3；补充表6）。对于目标人群，PMDA与FDA差异最大（73%，8/11），主要是由于分析限于日本人群。EMA在67%（16/24）的案例中存在差异，包括11个比FDA更广泛人群的批准。TGA一致性较高，仅在25%（4/16）的案例中存在差异。关于DCO日期，EMA在88%（21/24）的案例中存在差异，通常使用较晚的DCO日期（中位数延长193天；IQR 105-458天），对于标准审批比加速审批更长（中位数586天vs. 176天；p = 0.015）（补充表7）。PMDA在64%（7/11）的案例中存在差异，DCO中位数延长为0天（IQR 0-105），这归因于多个案例DCO相同且少量案例使用较晚截止日期。TGA在50%（8/16）的案例中存在差异，DCO中位数延长87天（IQR 0-500）。然而，主要终点与FDA保持高度一致。
3.4 提交间隔和审查时长
提交和审查时间表因机构和程序性一致性而异（表3）。EMA对于级别1-3的提交延迟最小（中位数，27天；IQR 14.5-96.5），但级别4-6的延迟很大（中位数，521天；IQR 268-734；p = 0.0032）。与FDA相比，所有机构的审查时长均更长——级别1-3为419天vs. 214天（p < 0.0001），级别4-6为414天vs. 216天（p = 0.014）。TGA表现出较长的提交延迟——级别1-3为324天（IQR 157-679），级别4-6为626天（IQR 117-849）——以及级别1-3的审查时长比FDA更长（394天vs. 182天；P < 0.0001），但级别4-6的差异无统计学意义（322天vs. 173天；p = 0.40）。PMDA提交主要为级别4-6，提交间隔较长（367天；IQR 144-593）；唯一级别1-3案例在FDA批准后11天提交。在两个层面上，审查时长均超过FDA（级别1-3：198天vs. 113天；级别4-6：252天vs. 168天），但差异均无统计学显著性。
4 讨论
本研究首次系统地评估了FDA、EMA、TGA和PMDA在加速肿瘤药物审批方面的多机构评估，揭示了尽管所有机构的共同目标是加速患者获取，但在程序和证据方面存在显著差异。以FDA率先加速审批为参考，我们确定了审批路径指定、关键性试验解读以及提交/审查时间表方面的异质性。
EMA与FDA显示出高度的程序性一致性，但在其监管框架内的证据要求方面存在差异。当审查相同试验时，EMA通常要求较晚的数据截止点，这可能反映了其对证据成熟度的重视（Tafuri等，2014；欧洲药品管理局，2019；Kashoki等，2020）。值得注意的是，我们观察到更广泛的人群定义，这与一些认为EMA倾向于相对FDA限制适应症的研究发现形成对比（Perini等，2025），而其他研究则发现无主要差异（Trotta等，2011；Rohr等，2023）。在加速审批背景下，关键性试验分析200名或更少患者的肿瘤药物中，这些特征——即使用较晚的数据截止点和更广泛的人群定义——可能反映了EMA确保有条件审批约束下的证据成熟度和人群特征确定性的监管重点。
相比之下，PMDA在程序性和证据一致性方面较低，倾向于标准审批途径，并更多依赖国内数据。这一发现与对日本有条件审批功能更像完整审批而非加速审批的批评相一致（Miyazaki等，2022；Tanaka等，2023；药品安全与环境健康局，2024）。重要的是，这种分歧部分可能反映了资格标准的结构性差异。例如，PMDA的CEA仅限于特定背景（如孤儿药），这可能独立于监管标准差异限制程序一致性。对提交和审查时间表的分析进一步突显了这一分歧；涉及EMA和PMDA的低一致性案例（级别4-6）与延迟提交相关，这可能反映了更严格的证据标准或赞助商决定在启动其他市场提交前等待确认性数据。即使提交时间相似，EMA的审查时长仍比FDA长，表明解释差异（如人群范围或数据成熟度）可能延长内部评估，与程序一致性无关。
TGA与FDA在程序性和证据性方面均表现出相对较高的一致性，但未实现更快的审批。与EMA相比，TGA提交面临更大延迟，这可能归因于资源限制、顺序提交策略和不同的市场优先事项（Zeukeng等，2018）。这一模式也与TGA的可比海外监管机构（COR）框架一致，在该框架下，认可机构的决定可以作为TGA评估的主要证据基础。我们数据集中TGA的五个级别1一致性案例（与FDA完全分析一致性）与直接依赖FDA审查文档一致。因此，TGA观察到的较长提交间隔可能与赞助商在FDA授权前等待启动TGA提交的顺序提交策略有关，而非监管效率低下；提交后，TGA进行目标评估，利用现有FDA审查。
总体而言，尽管所有机构共享加速获取前景光明的癌症疗法的共同目标，监管实践的一致性仍有限。支持加速审批的关键性试验主要是非随机单臂研究，招募小规模人群并依赖替代终点。这些证据限制可能促成监管解释分歧——特别是目标人群和截止日期的定义——以及提交和审查时长的程序差距。先前研究表明，患者和临床医生重视持久临床获益和稳健证据，而不仅仅是快速获取（Forrest等，2024；Koole等，2024）。这种对证据确定性的社会期望强调，目前监管机构对加速审批可接受证据的定义差异可能在不同司法管辖区造成不一致的标准，影响对获益的充分性证明。
因此，协调证据标准可以促进及时获取和全球一致性。关键优先事项包括验证替代终点（Knottnerus和Knottnerus，2022；Manyara等，2023）、纳入更长随访和中期重新评估（Benjamin和Lythgoe，2023），以及在有条件审批同时更早启动确认性试验（Akhade等，2022）。更广泛和更早的跨机构合作——通过Project Orbis等举措（de Claro等，2020）——可进一步促进协调提交和同步审查（Zosso-Pavic等，2024），提高监管效率并支持更公平的获取，特别是对依赖参考机构决策的低收入和中等收入国家（LMICs）的监管指导（Akhade等，2022；Tibau等，2025）。
本研究有若干局限性。首先，使用FDA率先审批作为参考可能使分析偏向美国实践。尽管此方法在政策上相关（鉴于FDA在启动加速肿瘤药物审批方面的领导作用），但它并未捕捉EMA、TGA和PMDA之间可能独立发生的一致性。其次，由于公开可获取的监管数据库并未系统披露未提交或拒绝的原因，"未获批"类别可能包含异质性结果，包括未提交、持续审查和明确拒绝，这可能影响机构级审批率的解释。然而，这一限制不太可能对本研究的主要分析一致性发现产生实质性影响。我们的框架仅应用于获得后续机构批准的药物-适应症对，因此排除了未获批案例，不参与试验级监管差异的分析。因此，这种异质性的影响主要限于审批模式的解释，而非获批案例的监管决策比较。第三，审查时长包括机构评估时间和等待赞助商响应的时钟暂停期，因此不完全将机构效率与赞助商响应分离。此外，由于研究期与COVID-19大流行重叠，提交和审批时间表也可能受到临床试验实施、赞助商运营和监管流程的外部干扰影响。图2可能指示FDA审批的时间间隔，这可能与大流行相关干扰或后大流行全球开发和监管协调变化一致。但这些模式应谨慎解释，因为本研究未设计评估大流行的因果影响，预和后大流行时期的稳健比较超出了当前分析范围。第四，本研究聚焦于首次营销授权时的初始监管决策，未考虑事后审批义务、修改或撤回。虽然这些后上市变化对于理解完整监管生命周期很重要，但本研究目的是比较监管机构对相同申请在初始审查时的证据应用差异。然而，这是一个重要的未来研究途径。最后，本研究聚焦于各机构的单一加速审批指定，排除了加速审查机制。此限制增强了分析清晰度，但可能遗漏了审批和审查过程之间的互动——这是未来研究的领域。
我们的发现突显了监管框架和证据门槛在各机构间的持续分歧，体现在数据成熟度要求、审批路径和审查时间表的差异，导致分散的监管结果和不平等的患者获取。更大的透明度、统一的证据标准和加强的国际合作将对实现加速计划的全部潜力以及促进全球监管协调至关重要。
【全文结束】