血液检测可更早更轻松地发现心脏移植排斥反应

For heart transplant patients, blood test may detect rejection earlier and more easily

对于心脏移植患者来说，血检可能更早更容易地检测出排斥反应

在心脏移植后，患者必须接受手术活检，以便临床医生能够监测器官排斥的迹象。一项新的研究表明，一种生物标志物有希望让医生用简单的血液测试取代这些侵入性的活检。该结果发表在《移植》杂志上。

为了彼此交流，细胞会释放外泌体——包含各种分子的小生物包，这些分子将信息传递给其他细胞。在过去的十年里，耶鲁大学医学院（YSM）的研究人员一直在研究外泌体作为动物模型中心脏移植排斥生物标志物的潜力。

这项针对心脏移植患者的新研究是从动物研究到临床应用的一大进步，将新的生物标志物测试从实验室带入了临床环境。

“我们的患者在监测排斥反应方面选择很少，”研究合著者、耶鲁心脏移植和机械循环支持项目的医学主任、YSM的心脏病学助理教授Sounok Sen博士说。“金标准一直是心脏活检，但我们总是想知道是否有更好的方法，不需要侵入性程序。”

这项研究由外科副教授（心脏科）Prashanth Vallabhajosyula博士领导，与Sen博士及第一作者Laxminarayana Korutla博士（YSM的研究科学家）共同完成。

Vallabhajosyula表示：“自50多年前我们开始进行心脏移植以来，一直有一个目标就是替换反复的心脏活检，因为反复进行侵入性活检程序并不实际。”“拥有一个非侵入性的分子窗口，了解相关细胞对移植器官的作用至关重要。”

心脏和T细胞外泌体变化与器官排斥有关

当患者的免疫系统识别移植器官为外来物并对其发起免疫反应时，就会发生排斥反应。最常见的排斥类型被称为急性细胞排斥，由一种称为T细胞的免疫细胞介导。

Vallabhajosyula解释说：“T细胞不断监视其周围环境，寻找感染和其他‘非自身’的东西。”“它们将移植的心脏视为非自身，因此发起攻击。”

临床医生将急性细胞排斥分为轻度、中度或重度。轻度排斥通常是无症状的，尽管一些患者可能会出现轻微的流感样症状。在中度或重度情况下，症状可能包括心跳加速或不规则、血压下降、头晕和呼吸急促。

通过组织活检，病理学家可以寻找排斥迹象，如T细胞的存在，并根据T细胞对移植心脏造成的损伤程度分配等级。

这种分级有助于指导治疗决策。中度或重度急性细胞排斥的治疗包括增加免疫抑制药物以逆转排斥，而轻度病例通常只需仔细监测患者。

在这项研究中，研究人员从12名心脏移植患者手术前后的血液样本中检查了T细胞、另一种名为B细胞的免疫细胞以及供体心脏释放的外泌体内的分子货物。其中6名患者累计经历了11次中度急性细胞排斥发作。

当供体心脏未被T细胞排斥时，研究人员发现来自心脏和T细胞的外泌体中含有特定数量的多样化分子货物。但是当心脏正在经历排斥时，他们观察到与排斥过程相关的某些标记物增加。

重要的是，一名研究参与者发展出一种不同类型的器官排斥，称为抗体介导的排斥，主要由B细胞在T细胞的帮助下介导。通过观察患者B细胞中的外泌体，研究人员也能够检测到这种类型的排斥。

由于急性细胞排斥和抗体介导排斥的治疗方法不同，拥有一种能够检测和区分不同类型移植排斥的测试可能是协助临床医生确定治疗计划的有用工具。

“这是我们第一次有了非侵入性方法来区分心脏内可能出现的不同类型的排斥反应，”Sen说。该团队正在进行进一步研究，以研究其新测试的这种能力。

新测试检测早期器官排斥和治疗效果

在过去的几十年中，研究人员探索了其他生物标志物以替代手术活检。大多数急性细胞排斥发生在移植手术后的头六个月内。然而，市场上少数可用的血液测试在移植后最初30天内检测排斥反应的效果不佳。

在目前的研究中，11次排斥发作中有10次发生在移植后最初的38天内，研究人员成功地检测到了所有这些情况。Vallabhajosyula说：“我们设计的平台没有任何时间限制。”“我们现在可以从一开始就寻找排斥反应。”

此外，当手术活检检测到中度或重度排斥时，临床医生需要通过增加患者的免疫抑制药物来治疗它。但目前没有好的方法来非侵入性地确认治疗是否有效。“有时，患者在我们检测到排斥后会接受三、四、五次活检，”Vallabhajosyula说。

当本研究中的患者接受排斥治疗时，研究人员观察到T细胞和供体心脏细胞的外泌体谱恢复到接近基线水平。“我们不仅可以检测排斥反应，而且我们的调查还表明，我们可以使用我们的外泌体平台来潜在地监测排斥反应治疗的效果，”Vallabhajosyula说。

改善心脏移植患者的生活

现在，YSM团队正在分析100多名患者的活检样本。通过这个更大的队列，他们正在收集更多关于其平台检测不同类型排斥（如抗体介导的排斥）能力的数据。“令人兴奋的机会是看到这种分析的全部潜力，以帮助未来的移植患者，”Sen说。

如今，进行心脏活检仍然是检测移植排斥的金标准，但它并非没有风险。例如，Vallabhajosyula回忆起一位他进行过心脏移植的患者。移植手术很成功，但在术后第七天进行常规心脏活检后，患者出现了三尖瓣问题，导致肾衰竭。Vallabhajosyula不得不进行额外的手术来修复损伤。

耶鲁团队表示，拥有一种侵入性较小的方法来监测个体的免疫反应将改变移植器官接受者的生活。“作为一名医生，当你与患者一起经历这样的事情时，你永远不会忘记，”Vallabhajosyula说。“如果这种科学可以帮助避免我们的患者遭遇这种情况，我还能要求什么呢？”

Vallabhajosyula表示，如果没有他的支持性实验室团队、Sen和心力衰竭项目、宾夕法尼亚大学的心力衰竭项目以及Korutla的专业知识，这项工作是不可能实现的。

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