通过在小鼠身上制造人工老化，瑞典隆德大学的研究人员成功追踪到了血管壁中动脉瘤的形成过程。
这项研究现已发表在《生物化学杂志》上，其中一个发现让研究人员感到惊讶：这些小鼠同时通过激活血管壁细胞中的不同信号通路而受到高血压的保护——补偿了老化血管所承受的压力。这一发现为未来的辅助降压药物开发带来了潜力。
在瑞典，大约五分之一的人患有高血压。为了了解高血压如何以及为何会损害血管，还需要进行更多研究。众所周知，衰老会使血管变得不那么柔韧且更加脆弱。由于血管僵硬，有血压升高的风险。高血压的压力可能导致主动脉瘤的形成。
当前文章题为“老化主动脉中血清反应因子活性下降与动脉瘤进展的关系”的研究人员包括高级讲师兼副教授Catarina Rippe和Karl Swärd教授，两人均在隆德大学任职。
在目前的研究中，他们绘制了所有在健康人类动脉中随年龄变化的基因图谱。然后，他们通过敲除一种转录因子（控制细胞中基因开关的蛋白质）来模拟小鼠的老化，这种转录因子被称为血清反应因子（SRF）。SRF是一种核蛋白，控制着血管平滑肌细胞中的基因表达。正如研究人员预期的那样，当SRF消失时，小鼠迅速出现了动脉瘤的早期前体。
在2023年的一项早期研究中，作者与其他隆德大学研究人员共同发现，已知随着年龄增长而减少的YAP/TAZ蛋白对于保持血管健康至关重要。当去除YAP/TAZ时，小鼠在几周内形成了动脉瘤。平滑肌细胞反而变成了软骨形成细胞，引发炎症和疤痕。
在当前研究中，YAP/TAZ也发挥了关键作用。当转录因子SRF被移除时，YAP/TAZ通路被激活。这表明SRF和YAP/TAZ之间建立了某种交流。Swärd用古典音乐做了一个类比。
Swärd表示：“SRF蛋白是最伟大的作曲家，对平滑肌细胞乃至整个血管壁功能最为重要。这位‘超级作曲家’在老化过程中越来越难以谱写新的杰作。就像SRF‘莫扎特’告诉YAP/TAZ‘你们必须帮助我，贝多芬！’在研究中，我们看到这种交流是由酶LATS2促成的。这是一个令人惊讶且国际上前所未有的发现。”
反应链似乎是这样的：SRF下降导致LATS2减少，从而激活了YAP/TAZ。LATS2酶的一个特性是它能关闭YAP/TAZ双蛋白的活性，这一点已经广为人知。因此，随着LATS2的下降，YAP/TAZ有了繁荣的机会。
Rippe说：“我们原以为当我们移除SRF时，动脉瘤的易感性会增加。但YAP/TAZ似乎对此进行了补偿，并在LATS2的帮助下保护了血管壁。”
除了更好地理解生化过程带来的兴奋之外，研究人员还看到了新结果中的药物潜力。Rippe现在的重点是研究如何以可控且安全的方式抑制LATS2，该酶与其姊妹酶LATS1一起需要防止身体发展出肿瘤。
迄今为止，制药公司开发的LATS抑制剂同时抑制LATS1和LATS2。因此，研究人员希望科学地绘制并描述存在于血管壁中的LATS2变体，以便专门抑制它。Rippe预测，之后将进行血管特异性敲除LATS2：“我们希望证明基因LATS2抑制可以保护免受高血压引起的血管损伤。”
研究人员表示，这一发现为新的辅助降压药物铺平了道路，但他们认为这一过程至少需要五年时间。
Swärd说：“一个强有力的观点是，我们的结果感觉极其可重复，而且影响巨大。例如，当我们激活SRF时，LATS2几乎增加了200倍。我们的发现还提供了关于血管壁如何适应血压对其施加的机械力的新重要知识。”
(全文结束)
