在一项发表于《科学信号》的新研究中，题为“通过激酶抑制剂治疗恢复帕金森病相关LRRK2突变小鼠的纹状体神经保护通路”，来自斯坦福大学和邓迪大学的研究人员展示了抑制特定酶可能挽救因单基因突变导致帕金森病而濒临死亡的神经元。
约25%的帕金森病病例由基因突变引起。其中，富含亮氨酸重复序列激酶2（LRRK2）的激活突变是最常见的帕金森病相关突变之一。过度活跃的LRRK2会导致神经元初级纤毛的丧失，从而破坏生成神经递质多巴胺的关键通信过程。
使用MLi-2 LRRK2激酶抑制剂可以缓解LRRK2的过度活跃。由于遗传突变并非导致LRRK2过度活跃的唯一机制，这种抑制剂治疗也可能对其他类型的神经退行性疾病有所帮助。
“本研究的结果表明，如果患者能够在早期被识别出来，抑制LRRK2酶可能会稳定症状的进展。”斯坦福大学生物化学教授、该研究的通讯作者Suzanne Pfeffer博士表示。
在健康的大脑中，许多信息在黑质和纹状体之间的多巴胺神经元之间传递。这种信号传递之所以可能，是因为多巴胺神经元轴突到达纹状体与神经元和胶质细胞进行通信。
多巴胺神经元释放一种名为音猬因子（Shh）的信号蛋白，这种蛋白对大脑发育和功能至关重要，在细胞生长、分化和神经回路形成中起关键作用。在健康的大脑中，Shh促使纹状体中的某些神经元和星形胶质细胞产生被称为神经保护因子的蛋白质。LRRK2的过度激活会破坏Shh信号传导并降低神经保护因子的生成。
研究结果显示，连续三个月给小鼠喂食MLi-2 LRRK2激酶抑制剂后，初级纤毛得以恢复，同时重新激活了Shh响应性神经保护因子的生产。此外，纹状体内多巴胺神经末梢密度的指标增加了一倍，这表明那些正在走向死亡的神经元出现了初步恢复迹象。这些发现不仅可能稳定帕金森病患者的状况，还可能改善他们的病情。
Pfeffer解释道：“细胞存活所需的多种过程都通过纤毛发送和接收信号来调控。我们认为，当细胞失去纤毛时，它们也走上了死亡之路，因为它们需要纤毛接收维持生命所需的信号。”
帕金森病的最早症状通常在患者注意到震颤前约15年开始显现。Pfeffer表示，希望携带LRRK2基因突变的人能够尽早开始接受抑制该酶的治疗。
展望未来，研究团队将测试这种治疗方法是否也能使不涉及LRRK2基因突变的其他形式的帕金森病患者受益。
“我们对这些发现感到非常兴奋。它们表明这种方法在恢复这一脑回路中的神经元活动方面具有巨大潜力。”Pfeffer说，“目前有多个LRRK2抑制剂的临床试验正在进行中，我们希望这些在小鼠中的发现未来能在患者身上得到验证。”
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