罕见的生殖系结构变异（SVs）是儿童实体瘤的风险因素。据《科学》杂志（DOI: 10.1126/science.adq0071）报道，Dana-Farber癌症研究所的研究人员与多个机构合作，确定了罕见的生殖系结构变异是导致儿童非血液相关癌症（包括多种器官肿瘤）的风险因素。研究表明，基因组中编码和非编码区域的结构变异有助于儿童癌症的发生，如神经母细胞瘤、尤因肉瘤和骨肉瘤。
全球范围内，实体瘤约占新诊断儿童癌症病例的三分之一。此前的研究主要集中在这些肿瘤的遗传驱动因素上，但对最早期的生殖系风险因素缺乏深入了解。已知的易感基因只能解释约10至15%的儿童癌症病例，而大多数可遗传的因素尚未被明确。
早期识别儿童中的致病性遗传改变至关重要。目前，考虑到结构变异的基因筛查尚未广泛实施，限制了对早期肿瘤发生贡献者的理解，并减缓了针对治疗干预的研究进展。
在发表于《科学》杂志上的研究“罕见的生殖系结构变异增加儿童实体瘤风险”中，研究人员分析了1,765名患有神经母细胞瘤、尤因肉瘤或骨肉瘤的患者的高覆盖率生殖系全基因组测序数据，以及943名未受影响的父母和6,665名无关的成人对照组的数据，寻找隐藏的致病基因变异。
GATK-SV管道用于检测大片段缺失、重复、倒位、易位和其他更复杂的重排。通过类别的关联框架系统评估患者基因组中相对于对照组的编码和非编码结构变异。
研究人员发现了84个广泛的染色体异常。这些超过100万个核苷酸的超罕见缺失或重复在男性儿科患者中更为常见，并与比成人对照组更高的儿童癌症风险相关联。
引人注目的是，这些异常中有82%是从未受影响的父母那里遗传来的。大多数异常并未覆盖已知的癌症相关基因或既定的致病性位点，这表明可能存在间接增加癌症风险的情况，其中特定基因变异只是疾病机制的一部分。
与成人对照组相比，儿科患者的新生生殖系变异率并没有显著升高，但其平均尺寸更大，对蛋白质编码区的破坏也更大。
复杂的结构重排在与DNA损伤修复、突变约束和组织特异性表达相关的基因集中尤为显著。预测会改变染色质域边界的事件与神经母细胞瘤风险密切相关。
目前科学共识认为，如果家族中已有儿童癌症病例，其他孩子的癌症风险会增加350%，但只有10至15%的病例可以归因于已知的致病性遗传变异。根据研究结果估计，罕见的生殖系结构变异可能解释某些儿童肿瘤遗传性的5.6%。研究作者建议将生殖系SV纳入与儿童实体瘤易感性相关的临床实践和研究工作。
一篇关于该研究的观点文章“遗传基因组不稳定性：生殖系结构变异是儿童颅外实体瘤的风险因素”，也发表在《科学》杂志上，提出考虑儿童基因组整体不稳定性的机制。儿童肿瘤通常存在DNA损伤修复通路基因缺陷，这与遗传性基因组特征一致，这些特征使儿童更容易出现更高的突变率。
在儿童环境中，细胞增殖自然加速以促进生长和发育，癌症形成可能会加速。因此，儿童可能需要比成人更少的突变来驱动肿瘤发生。在关键生长期，更多的活跃细胞分裂可能会加速突变的积累，这些突变无法得到修复。更糟糕的是，非致病性罕见变异可能会错误修复，导致病理变化。
由于错误修复途径的影响，错误修复可能比单次突变更严重，因为突变只发生一次（然后从一个细胞复制），而错误修复可以在许多祖细胞中持续发生，导致更广泛的复制。
基于研究结果，现在可能是时候考虑使用抑制DNA损伤修复通路的疗法作为针对儿童颅外实体瘤的靶向治疗方法。
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