大多数导致疾病的一类突变通过将一个氨基酸替换为另一个氨基酸，从而使蛋白质变得不稳定，这是发表在《自然》杂志上的关于人类蛋白质变异的大型研究得出的结论。不稳定的蛋白质更容易错误折叠和降解，导致它们停止工作或在细胞内积累到有害的数量。
这项研究有助于解释为什么人类基因组中的微小变化（即错义突变）会在分子水平上引起疾病。研究人员发现，蛋白质不稳定性是遗传性白内障形成的主要驱动因素之一，并且也与不同类型神经系统疾病、发育障碍和肌肉萎缩症有关。
巴塞罗那基因组调控中心（CRG）和深圳华大基因研究院的研究人员研究了621个已知的致病性错义突变。其中五分之三（61%）的突变导致了可检测到的蛋白质稳定性下降。
该研究更深入地分析了一些致病性突变。例如，β-γ晶体蛋白是一类维持人眼晶状体透明度的重要蛋白质家族。他们发现，与白内障形成相关的18个突变中有72%（13个）使晶体蛋白变得不稳定，导致这些蛋白质更容易聚集并形成晶状体中的不透明区域。
该研究还直接将蛋白质不稳定性与减少型肌病的发展联系起来，这是一种罕见的导致肌肉无力和萎缩的疾病，以及外胚层缺陷-唇裂综合症（AEC），这种病症的特点是腭裂和其他发育症状。
然而，一些致病性突变并未使蛋白质不稳定，而是揭示了替代的分子机制。瑞特综合症是一种严重的认知和身体功能障碍的神经疾病，由MECP2基因的突变引起，该基因负责产生一种调节大脑中基因表达的蛋白质。
研究表明，许多MECP2基因的突变并不使蛋白质不稳定，而是在影响MECP2与DNA结合以调节其他基因的区域中发生。这种功能丧失可能会破坏大脑的发育和功能。
“我们以前所未有的规模揭示了突变如何在分子水平上引起疾病。”该研究的第一作者、巴塞罗那基因组调控中心（CRG）的研究员Antoni Beltran博士说，“通过区分突变是使蛋白质不稳定还是改变其功能而不影响稳定性，我们可以制定更精确的治疗策略。这可能意味着开发稳定蛋白质的药物与抑制有害活动的药物之间的差异。这是迈向个性化医疗的重要一步。”
研究还发现，突变导致疾病的方式往往与其是隐性还是显性遗传病有关。显性遗传病发生在单个突变基因拷贝足以引起疾病的情况下，即使另一个拷贝正常；而隐性条件则发生在个体从父母双方各继承一个突变基因拷贝时。
导致隐性遗传病的突变更容易使蛋白质不稳定，而导致显性遗传病的突变通常会影响蛋白质的其他功能方面，如与DNA或其他蛋白质的相互作用，而不仅仅是稳定性。
例如，研究发现CRX蛋白中的隐性突变显著使其不稳定，CRX蛋白对眼睛功能至关重要，这可能是导致遗传性视网膜营养不良的原因，因为缺乏稳定的功能性蛋白质会损害正常的视力。
然而，两种不同的显性突变意味着蛋白质虽然结构完好但仍然功能异常，导致视网膜疾病。
这些发现得益于“人类域组1”的创建，这是一个庞大的蛋白质变异库。该目录包括跨越522个人类蛋白质域的超过五十万个突变，这些蛋白质域决定了蛋白质的功能。这是迄今为止最大的人类蛋白质域变异目录。
蛋白质域是特定区域，可以折叠成稳定结构并在独立于其余蛋白质的情况下执行任务。“人类域组1”是通过系统地将每个氨基酸替换为所有其他可能的氨基酸来创建的，生成了所有可能突变的目录。
这些突变对蛋白质稳定性的影响是通过将突变的蛋白质域引入酵母细胞中发现的。转化后的酵母只能产生一种类型的突变蛋白质域，并在试管中培养，条件是将蛋白质的稳定性与酵母的生长联系起来。如果突变蛋白质稳定，酵母细胞会生长良好；如果蛋白质不稳定，酵母细胞的生长会较差。
通过特殊技术，研究人员确保只有生产稳定蛋白质的酵母细胞才能存活和繁殖。通过比较酵母生长前后每种突变的频率，他们确定了哪些突变导致稳定蛋白质，哪些导致不稳定性。
尽管“人类域组1”的规模是之前蛋白质变异库的约4.5倍，但它仅覆盖了已知人类蛋白质的2.5%。随着研究人员扩大目录的规模，致病性突变对蛋白质不稳定性的确切贡献将越来越清楚。
在此期间，研究人员可以利用522个蛋白质域的信息推断相似蛋白质的情况。这是因为突变通常对结构或功能相关的蛋白质有类似的影响。通过分析多样化的蛋白质域，研究人员发现了突变如何影响蛋白质稳定性的模式，这些模式在相关蛋白质之间是一致的。
“这基本上意味着，来自一个蛋白质域的数据可以帮助预测同一家族或具有类似结构的其他蛋白质的突变影响。这522个域的‘规则’足以帮助我们对目录中更多的蛋白质做出有根据的预测。”该研究的通讯作者、ICREA研究员Ben Lehner解释道，他同时隶属于巴塞罗那基因组调控中心和惠康桑格研究所。
该研究也有局限性。研究人员单独研究了蛋白质域，而不是全长蛋白质。在活体内，蛋白质与其他部分的蛋白质和其他细胞内的分子相互作用。因此，该研究可能无法完全捕捉到突变在人类细胞内部自然环境中对蛋白质的影响。研究人员计划通过研究更长的蛋白质域，最终是全长蛋白质，来克服这一问题。
“最终，我们希望绘制出每一个可能的突变对每一种人类蛋白质的影响。这是一个雄心勃勃的目标，可以彻底改变精准医学。”Lehner博士总结道。
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