Ensem Therapeutics（恩森治疗公司）是一家开创性的药物发现与开发公司，致力于利用其独特的动力学集合平台推动用于肿瘤学的小分子精准药物创新。该公司近日宣布，在其新型变构泛突变选择性PI3Ka抑制剂和降解剂ETX-636的1/2期临床研究中，已完成首例患者的给药。
“在我们针对ETX-636的首次人体研究中为首位患者给药是一个重要的里程碑，”Ensem Therapeutics首席医疗官Ron Peck表示。“突变型PI3Ka是多种癌症中的关键且常见的致癌驱动因子，包括高达40%的激素受体阳性（HR+）/HER2阴性晚期乳腺癌。尽管第一代PI3Ka抑制剂验证了PI3Ka作为治疗靶点的有效性，但抑制非突变型PI3Ka所引发的毒性问题凸显了开发更好疗法的重要性。ETX-636通过一种新颖的变构方法抑制并降解肿瘤内的突变型PI3Ka，同时保留正常组织中的野生型PI3Ka，从而可能提供更高的耐受性，同时产生显著的抗肿瘤效果。”
ETX-636正在评估用于携带激活型PI3Ka突变的肿瘤患者，其中包括乳腺癌患者。ETX-636进入临床阶段之前，已通过临床前研究证明其对所有突变形式的PI3Ka具有优异的效力和选择性，同时不会影响野生型PI3Ka。
Ensem Therapeutics首席执行官Shengfang Jin补充道：“Ensem Therapeutics致力于为患者带来新型精准肿瘤治疗药物。我们很高兴能够展示ETX-636的临床潜力，这建立在其相对于其他同类化合物的优越且差异化的临床前表现之上。为首位患者给药标志着这是第二款进入临床阶段的Ensem Therapeutics口服抑制剂。此外，我们还期待在2026年提交更多管线项目的IND申请。”
这项首次人体1/2期研究将评估ETX-636在携带PI3Ka突变的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学以及初步抗肿瘤活性。首位患者于2025年4月获得美国FDA批准的IND后，在START圣安东尼奥（Amita Patnaik）进行了给药。ETX-636将以单药形式给药，并与氟维司群联合使用。氟维司群是一种已被批准用于治疗晚期激素受体阳性（HR+）/HER2阴性乳腺癌的选择性雌激素受体降解剂。
ETX-636被设计为最优匹配p110a（PI3Ka的催化亚基）中的特定变构结合位点。这一变构结合位点已被证明可以选择性抑制所有激活型突变形式的PI3Ka，包括热点激酶和螺旋结构域PI3Ka突变体，同时保留野生型PI3Ka。ETX-636对突变型PI3Ka的高度选择性大大降低了高血糖和其他与野生型PI3Ka相关的不良事件的风险，相比之下，非突变选择性PI3Ka抑制剂则存在这些风险。除了对突变型PI3Ka催化活性的强大抑制作用外，ETX-636还会导致蛋白酶体依赖性降解突变型PI3Ka，同时保留野生型蛋白（这一特性在其他泛突变变构抑制剂中未曾观察到）。这种双重作用机制带来了深度且持久的通路抑制，并在激酶和螺旋结构域PI3Ka突变乳腺癌异种移植模型中诱导了显著的肿瘤消退，无论是单独使用还是与氟维司群联合使用，甚至可以联合CDK4/6抑制剂。在临床前毒理学研究中，ETX-636在预测的人体有效剂量下并未破坏葡萄糖稳态。
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